腹腔热灌注联合静脉化疗对卵巢癌术后患者的临床疗效分析论文

　　摘要：  目的   探讨腹腔热灌注联合静脉化疗对卵巢癌术后患者血清肿瘤标志物、免疫功能指标的影响及安全性。 方法   按照随机数字 表法将 2015 年 5 月至 2019 年 6 月于郑州大学第二附属医院治疗的 112 例卵巢癌肿瘤细胞减灭术术后患者分为对照组(采用静脉化疗) 和观察组(在对照组的基础上联合腹腔热灌注化疗) ，均 56 例， 21 d 为 1 个化疗周期， 共治疗 6 个周期， 均于治疗后定期随访 2 年。将 两组患者远期疗效， 治疗前后血清肿瘤标志物水平、免疫功能指标， 以及不良反应发生情况进行对比。 结果   观察组患者 1 、2 年生存率 与对照组比显著升高，平均生存时间与对照组比显著延长；治疗后两组患者血清糖类抗原 125 ( CA125 ) 、人附睾蛋白 4 ( HE4 ) 、癌胚 抗原( CEA )、 CD8+  百分比水平相较于治疗前均显著降低， 且观察组与对照组比显著降低， 外周血 CD3+ 、CD4+  百分比、 CD4+/CD8+   比 值相较于治疗前均显著升高，且观察组与对照组比显著升高；观察组患者心律失常、白细胞减少发生率( 1.79% 、5.36% )相较于对照组 ( 14.29% 、17.86% ) 均显著降低(均P<0.05 )。 结论   腹腔热灌注与静脉化疗联合应用于卵巢癌术后患者，有助于免疫功能的提高，同 时可降低血清 CA125 、HE4 、CEA 水平，提高抗肿瘤效果，降低患者术后复发率，延长患者生存时间，且安全性较高。

 

　　关键词：  腹腔热灌注化疗;  静脉化疗;  卵巢癌肿瘤细胞减灭术;  免疫功能;  肿瘤标志物

 

　　卵巢癌为隐匿性较强的恶性肿瘤，早期多无临床症 状，导致临床发现时多为中晚期，目前多予以卵巢癌肿瘤 细胞减灭术进行治疗，但由于大多患者存在病灶转移与 大量腹腔积液，因此治疗难度大，卵巢癌肿瘤细胞减灭术 后卵巢组织中常有残留病灶，导致术后复发，故卵巢癌肿 瘤细胞减灭术患者术后需行辅助化疗抑制并杀灭残留肿瘤 组织。铂类、紫杉醇静脉化疗能有效抑制肿瘤的扩散，在 一定程度上降低卵巢癌患者术后复发的风险，但由于化疗 药物难以杀灭隐藏在腹膜内的卵巢癌细胞，患者复发率较 高 [1] 。腹腔热灌注化疗利用高温和化疗协同的作用，可直 接将药物注入腹腔，充分发挥药物的作用，从而有效杀灭 腹膜内残余病灶组织中的肿瘤细胞，有效提高对卵巢癌细 胞的杀灭作用，减少化疗药物的使用剂量，减轻患者化疗不良反应 [2-3]。本研究旨在探讨腹腔热灌注联合静脉化疗 应用于卵巢癌术后患者中的疗效观察，现报道如下。

 

 

 

　　1.1    一般资料  按照随机数字表法将 2015 年 5 月至 2019 年 6 月于郑州大学第二附属医院治疗的 112 例卵巢癌肿瘤 细胞减灭术术后患者分为对照组(56 例)和观察组( 56 例)。对照组患者年龄 40~68 岁， 平均(55.15±4.85)岁； 卵巢癌类型：黏液性癌 30 例，浆液性癌 22 例，其他类型4 例；卵巢癌分期 [4] ：Ⅱ期 11 例，Ⅲ期 45 例。观察组患 者年龄 42~73 岁，平均(55.33±4.62)岁；卵巢癌类型： 黏液性癌 31 例，浆液性癌 20 例，其他类型 5例；卵巢癌 分期：Ⅱ期 10 例，Ⅲ期 46 例。对比两组患者一般资料， 差异无统计学意义(P>0.05)，组间可进行对比。纳入标准：符合《临床肿瘤内科手册(第 6 版)》[5]  中的诊断标 准，且经病理检查确诊者；卵巢癌分期Ⅱ ~ Ⅲ期者；预计 生存期大于 6个月者；均行腹部肿瘤细胞减灭术者等。排除标准：严重腹腔粘连者；身体条件较差，静脉化疗、腹 腔热灌注化疗不耐受者；合并严重心脑血管病变者等。研 究经院内医学伦理委员会审核批准，且患者签署知情同 意书。                                             

       1.2    治疗方法 对照组患者于卵巢癌减灭术后 7 d 开始静 脉化疗，第 1 天采用紫杉醇注射液(亚宝药业集团股份 有限公司，国药准字 H20084099，规格： 5 mL ∶30 mg ) 治疗，剂量为 135~175 mg/m2 ，静脉滴注至少 3 h，第 2  天使用顺铂注射液(江苏豪森药业集团有限公司，国药 准字 H20040813，规格： 6 mL ∶ 30 mg)治疗，剂量为 70 mg/m2 ，静脉滴注 3 h，21 d 为 1 个周期，共治疗 6 个周 期。观察组患者于术后 7 d 在对照组的基础上，第 1 个疗 程采用紫杉醇静脉滴注 + 顺铂腹腔热灌注化疗，即使用 中心静脉导管腹腔穿刺置管 2 根，左右腹部各 1 根，导管 接体腔热灌注治疗机(珠海和佳医疗设备股份有限公司，型号：HGGZ- 103 )进行腹腔热灌注化疗，灌注液体总量为 3 000~5 000 mL，温度 43 ℃，单次灌注 60 min 后将灌注 液放出，隔日 1 次，共 3 次。第 1 次予以顺铂 90 mg 进行 灌注，第 2、3 次在灌注液中加顺铂 60 mg，第 3 次灌注结 束后在腹腔内注入顺铂 60 mg，夹闭灌注管，24 h 后开放； 全身静脉化疗方案同对照组。两组患者均于治疗后进行为 期 2 年的随访。                                     

       1.3    观察指标  ①远期疗效。统计两组患者治疗 1、2 年 后生存情况，平均生存时间，并计算 1、2 年生存率。②血 清肿瘤标志物水平。分别于治疗前后采集两组患者空腹静 脉血 3 mL，离心(转速设置为 3 500 r/min，时间设置为 10 min)后取血清，采用电化学发光免疫法测定血清糖类 抗原 125 ( CA125)、癌胚抗原(CEA)水平，采用酶联免 疫吸附实验法测定血清人附睾蛋白 4 ( HE4)水平。③免 疫功能指标。采集两组患者外周血 3 mL，用流式细胞仪 (上海厦泰生物科技有限公司，型号：NL-CLC V16 B14 ) 测定 CD3+、CD4+、CD8+ 百分比，并计算 CD4+/CD8+  比值。 ④不良反应发生情况。对比两组患者治疗期间胃肠道反应、心律失常、肝肾功能损伤、白细胞减少等发生情况。

       1.4    统计学方法  采用 SPSS 22.0 统计学软件处理数据， 生存情况、不良反应发生率以 [ 例 (%)] 表示，行 χ2 检验； 平均生存时间、血清肿瘤标志物水平、免疫功能指标水平 均首先进行正态性和方差齐性检验，若检验符合正态分布 且方差齐则以 ( x ±s) 表示，行 t 检验。以 P<0.05 表示差 异有统计学意义。

 

 

　　2.1    两组患者远期疗效比较  观察组患者 1、2 年生存率 与对照组比显著升高，平均生存时间与对照组比显著延长，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 1。

 

　　2.2    两组患者血清肿瘤标志物水平比较  治疗后两组 患者血清肿瘤标志物水平相较于治疗前均显著降低，且 观察组与对照组比显著降低，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2。

 

　　2.3    两组患者免疫功能指标比较  治疗后，两组患者外 周血 CD3+、CD4+ 百分比，CD4+/CD8+  比值相较于治疗前均 显著升高，且观察组与对照组比显著升高；CD8+ 百分比相 较于治疗前均显著降低，且观察组与对照组比显著降低， 差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 3。

 

　　2.4    两组患者不良反应发生情况比较  观察组患者心律 失常、白细胞减少发生率( 1.79%、5.36%)相较于对照组 ( 14.29%、17.86%)均分别显著降低，差异均有统计学意义 (均 P<0.05)，见表 4。

 

 

 

　　卵巢癌肿瘤细胞减灭术为中晚期卵巢癌患者临床治疗 常用术式，可切除卵巢癌患者肿瘤组织，但临床上中晚期 患者卵巢癌肿瘤细胞减灭术难度较大，且肿瘤组织多已出 现转移，易出现肿瘤残留，增加复发的风险。因此，临床卵巢癌肿瘤细胞减灭术术后患者多予以静脉化疗以杀灭残 留肿瘤细胞，铂类化疗药物联合紫杉醇是治疗晚期卵巢癌 的一线化疗方案，但单独应用该方案化疗对外周血管以及 肝、肾功能的损伤较大，患者预后较差 [6]。

 

　　腹腔热灌注化疗是将化疗药物与高温结合的新型化疗 方法，其中热疗的理论基础为正常细胞与肿瘤组织耐受温 度的不同， 将肿瘤组织加热至 40~43 ℃ 即出现不可逆的损 害，而正常组织则可耐受的温度范围在 45.5~47 ℃；通过 腹腔热灌注化疗将药物直接注入腹腔，增强了药效，加速 杀灭腹膜内残余病灶和癌细胞，最大限度地发挥抗肿瘤效 应 [7] ；同时， 席艳妮等 [8] 研究显示， 晚期卵巢癌患者在治 疗过程中，升高腹腔温度可将微小病灶与游离的肿瘤细胞 清除，从而对肿瘤细胞转移与复发进行抑制，延长了患者 平均生存时间。本研究结果中，观察组患者 1、2 年生存率与对照组比显著升高，平均生存时间与对照组比显著延 长，说明腹腔热灌注联合静脉化疗可提高卵巢癌术后患者 的远期疗效，延长生存时间。

 

　　CA125 随着卵巢癌患者的病情进展呈现升高趋势； HE4 在恶性卵巢肿瘤中水平异常升高，且该指标与患者 预后有着密切的关系；CEA 是一种广谱肿瘤标志物，在 卵巢癌中高表达 [9- 10] 。本研究结果中，治疗后观察组患者 血清肿瘤标志物水平与对照组比均显著降低，表明腹腔 热灌注联合静脉化疗能抑制卵巢癌术后患者肿瘤标志物 的表达，其原因可能在于，腹腔热灌注的高温可降低癌 细胞脱氧核糖核酸多聚酶、脱氧核糖核酸连接酶活性， 影响癌细胞脱氧核糖核酸的合成，进而抑制肿瘤标志物的 表达 [11]。

 

　　据报道，机体免疫功能与肿瘤细胞增殖、转移及患者 预后关系密切 [12]。由于中晚期卵巢癌患者存在免疫抑制， 从而导致 CD4+ 百分比、 CD4+/CD8+  比值均呈降低趋势 [13]。本研究结果显示，治疗后，与对照组相比，观察组患者 CD3+ 、CD4+ 百分比、 CD4+/CD8+  比值均显著高于对照组， CD8+  百分比显著低于对照组，表明腹腔热灌注联合静脉 化疗能提高卵巢癌术后患者免疫功能，其机制可能为，紫 杉醇与顺铂均为抗肿瘤类药物，两者联用，增强抗肿瘤效 果，抑制肿瘤细胞增殖分化 , 减少对免疫细胞杀伤力及对 免疫系统的抑制；腹腔热灌注化疗可产生热效应，热应激 状态下机体免疫系统由于血液循环良好，从而有助于机体 免疫功能增强，抵御免疫抑制因子，提高卵巢癌术后患者 免疫功能 [14]。本研究结果中， 观察组患者心律失常、白细 胞减少发生率( 1.79%、5.36%) 相较于对照组( 14.29%、 17.86% ) 均显著降低， 说明腹腔热灌注联合静脉化疗可降 低卵巢癌术后患者不良反应的发生风险，其原因在于，腹腔 热灌注与静脉化疗联合治疗可发挥化疗与热疗的作用，且 腹腔热灌注化疗具有直接向腹腔输送高浓度药物的优势， 可减少化疗药物的不良反应 [15]。

 

　　综上，腹腔热灌注与静脉化疗联合应用于卵巢癌术后 患者， 有助于免疫功能的提高， 同时可降低血清 CA125、 HE4、CEA 水平， 提高抗肿瘤效果， 降低患者术后复发率， 延长患者生存时间，且安全性较高，值得临床推广应用。

 

 

　　[1]    贺清波 , 赵西侠 , 张骏 , 等 . 紫杉醇静脉滴注联合铂类腹腔灌注治疗卵巢癌疗效和安全性的 Meta 分析 [J]. 解放军药学学报 ,2016, 32(4): 364-367.

 

　　[2]    张珏 , 李鑫宝 , 姬忠贺 , 等 . 肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌效果观察 [J]. 肿瘤研究与临床 , 2020, 32(8): 574-578.

 

　　[3]   谢彦 , 王保庆 . 肿瘤细胞减灭术后腹腔热灌注化疗对卵巢癌患者生存期及血清 Smac 表达的影响分析 [J]. 临床和实验医学杂志 ,2020, 19(23): 2551-2555.

 

　　[4]    涂画 , 刘继红 . 卵巢恶性肿瘤的分期及临床意义 [J]. 实用妇产科杂志 , 2011, 27(6): 414-416.

 

　　[5]    石远凯 , 孙燕 . 临床肿瘤内科手册 [M]. 6 版 . 北京 : 人民卫生出版社 , 2014: 499.

 

　　[6]   李娟 , 顾笑梅 . 不同剂量紫杉醇静滴联合顺铂腹腔化疗与单纯顺铂腹腔化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的疗效与安全性比较 [J]. 现 代肿瘤医学 , 2018, 26(18): 2930-2934.

 

　　[7]    张勤 , 吴科 , 雷翠荣 , 等 . 卵巢癌肿瘤细胞减灭术后腹腔热灌注化疗的不良反应和有效性分析 [J]. 肿瘤预防与治疗 , 2020, 33(2): 169- 173.

 

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　　[9]    王学博 , 符攀峰 , 任红娟 , 等 . 卵巢癌致恶性腹腔积液患者应用腹腔热灌注化疗后血清 CEA、CA125 水平变化 [J]. 热带医学杂 志 , 2021, 21(3): 339-343.

 

　　[10] DENG L, GUO S K, LI H, et al. CA125 、CEA 、CA19-9 、and heteroploid cells in ascites fluid may help diagnose peritoneal carcinomatosis in patients with gastrointestinal and ovarian malignancies[J]. Cancer Manag Res, 2020, 22(12): 10479- 10489.

 

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　　[14]  杨蒋颖 , 程爱花 , 柴芝红 . 新辅助化疗联合肿瘤细胞减灭术及术 后腹腔热灌注化疗对卵巢癌的疗效及生存质量的影响 [J]. 中国 医师杂志 , 2016, 18(2): 228-231.

 

　　[15]  王秀芸 , 郭亚琼 , 高艳艳 . 细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌的疗效分析 [J]. 癌症进展 , 2021, 19(17): 1797- 1800.