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摘要： 盆腔器官脱垂已经是目前社会上十分困扰当代女性的一类疾病，已有原来越多的学者对这类疾病的诊断和治疗提出了一些新 的方向，但对其发生的生物学机制的研究还是相对较少，故将目前为止国内外针对盆腔器官脱垂性疾病发生发展的分子生物学机制， HOXA11 表达减少；Wnt 经典信号通路表达受抑制；赖氨酰氧化酶样蛋白 - 1 ( LOXL1 )缺乏；细胞内活性氧积累；雌激素受体( ERα ) 表达下调；乙酰肝素酶的存在及表达等热门研究方向做一综述，希望能为后续更多优质的研究提供新的思路，也为盆腔器官脱垂性疾病 的诊治贡献一份力量。
关键词： 盆腔器官脱垂; 分子生物学机制; 细胞外基质
盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse，POP)是指由于盆 底支撑结构的削弱， 导致盆腔器官(子宫、膀胱和直肠)的 一个或多个部分从正常解剖位置下降到阴道的一类疾病。虽 然 POP 不是致死性疾病，但是会明显降低患者的生活质量 甚至会导致严重的社会心理问题。目前受到越来越多的学者 的重视，也有越来越多的针对产后盆腔器官脱垂的分子生物 学机制的研究。现将目前为止国内外此方向的相关研究做综 述，以期为后续更加深入的研究提供新的方向和思路。
1 盆腔器官脱垂概述
盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse， POP) 是一种 常见的疾病，对数以百万的女性造成影响。子宫骶韧带 ( USL) 是子宫和阴道的主要支撑结构， 在 POP 患者中常 被削弱 [1]。POP 的患病率估计占总人口的 30%~50%，它导 致子宫、阴道、膀胱和直肠等女性盆腔器官向下下降，导致尿失禁、性功能障碍、盆腔疼痛和大便失禁等症状。
盆底组织主要是由疏松结缔组织构成：疏松结缔组织 由细胞成分及细胞外基质( extracellular matrix， ECM)构 成：细胞成分主要是成纤维细胞，成纤维细胞可以释放胶 原组织，而胶原( collagen， COL)组织构成细胞外基质 的主要成分，三者均为维持盆底组织稳定性的重要因素。 胶原是支持盆底稳定性和可塑性的细胞外基质的重要组成 部分 [2] 。按照其功能可以将其分成 3 种，包括 COL-I 和 COL- Ⅲ在内的 COLS 的合成和降解之间的平衡被认为是 ECM 持续重塑的基础。而其中 Col-I 主要形成粗纤维并提 供组织的机械张力。相比之下， Col - Ⅲ形成了细小的纤维， 以提高器官的柔韧性 [2]。
ECM[3] 是指由细胞分泌的， 位于结缔组织细胞周围， 为组织、器官提供力学支持和物理强度，并对细胞的黏附、迁移、增殖和分化等活动以及胚胎发生等产生影响的 物质。主要由胶原蛋白和弹性蛋白组成，为组织提供其生 物机械学特性(紧实、弹性) ，同时构成其厚度和密度。 成纤维细胞嵌入自身分泌的 ECM 中，在 ECM 内成纤维细 胞，基质成分之间进行复杂的互动交流。成纤维细胞与其 所在的微环境会相互作用形成一个不断变化的网络，诱发 细胞分化，增殖、休眠或者凋亡，同时也会影响生长因子 的生物活性。成纤维细胞还可以通过分泌基质金属蛋白酶 ( matrix metalloproteinases， MMPs)及基质金属蛋白酶组织抑制剂( tissue metalloproteinase inhibitors， TIMPs)来重 塑 ECM。随着衰老， 这些细胞间的交流受到破坏， 导致组 织受损。自然衰老致使 ROS 增加， 线粒体氧化代谢功能受 损 [4] ，导致细胞外基质严重分解。成纤维细胞活性下降结 合高浓度 MMPs。会扰乱 ECM 蛋白的新陈代谢，促进细 胞外基质的分解。这种 ECM 分解与再生的不平衡，导致 局部组织失去弹性和紧致度下降等问题。 Drewes 认为弹性 纤维代谢失衡是 POP 的根本发病机制结缔组织的改变会 导致盆底的结构性损伤。
2 盆腔器官脱垂的分子生物学机制
2.1 HOXA11 表达减少 HOXA11 信号的缺陷可能会限 制易感女性创伤后子宫骶韧带的功能发育或修复，并导 致 USL 生物力学强度的改变，导致子宫阴道脱垂。Connell 等 [5] 比较了 HOXA11、Ⅲ型胶原、MMP2 和 MMP9 在伴有 和不伴有盆腔启光脱垂的女性 USL 中的表达。在伴有盆腔 器官脱垂患者中，HOXA11和Ⅲ型胶原的表达明显降低，而 MMP2 的表达明显增加。这些结果提示 POP 妇女可能由 于 HOXA11、Ⅲ型胶原和 MMP2 信号通路的改变而削弱了 结缔组织，进而引导盆腔器官脱垂的发生发展。Zhang 等 [6] 的研究表明 POP 患者子宫骶韧带(USL)中人类同源基因 Hoxa-11 和转化生长因子- β 1 的表达水平下调是导致盆腔器 官脱垂的发生因素，人类同源基因 Hoxa- 11 和转化生长因 子 - β 1 可以通过调节下调 COLS 和 MMPs 的表达水平导致 细胞外基质紊乱减少，进而导致盆腔器官的脱垂情况。
2.2 Wnt 经典信号通路表达受抑制 盆底组织中胶原含 量的减少被认为是由于胶原酶降解增加所致。胶原纤维 的超微结构和生化特性的改变已被证明与 POP 的发生有 关 [7] 。纤维数量减少，导致支撑结构(韧带、筋膜等)松 弛， 最终导致 POP 的发生 [8]。Wnt 经典信号通路是研究最 为广泛的 Wnt 信号通路，在盆底支持组织中激活肌成纤 维细胞增殖分化，促进其释放胶原合成结缔组织。角质细胞中卷曲受体 5 ( FZD 5)表达增多可介导非经典 Wnt 信号通路，降解 β-catenin，从而抑制 Wnt /β-catenin 信 号通路表达。王莹莹等 [9] 的研究中表明 POP 组 Wnt 16、 β -catenin 在基因表达及蛋白水平均下降，FZD 5mRNA 表达上升。这说明 POP 患者中Wnt 经典信号通路表达受抑 制，可能致成纤维细胞增殖降低、COL 1 分泌减少。
2.3 赖氨酰氧化酶样蛋白- 1 ( LOXL1 )缺乏 赖氨酰氧 化酶样蛋白 - 1 ( LOXL1 )是一种出生后弹性纤维沉积所必 需的蛋白质，在小鼠生殖道中高度表达和调节，随着年龄 的增长其表达逐渐减弱。LOXL1缺乏导致分娩后生殖组织 弹性纤维的补充成为问题，导致盆腔器官脱垂、阴道壁变 薄、尿道旁病变和下尿路功能障碍。这也就证明了弹性纤 维对于维持女性盆底结构和功能完整性的重要性 [10]。Li 等 人观察 Loxl1 基因敲除小鼠阴道组织的结果发现，Loxl1基 因敲除小鼠阴道组织中胶原纤维束排列紊乱，进一步证 实了 Loxl1 基因敲除小鼠阴道组织中存在异常的细胞外基 质 [3]。Loxl1 的缺乏是与细胞外基质代谢失衡有关的许多病 理过程的基础。在 Li 等 [11] 之前的研究中，Loxl1缺乏可以 导致 Loxl1 基因敲除小鼠和野生型小鼠 17 个器官的不同的 全身转录图谱。在阴道中，Loxl1缺乏还可以影响关键基质 金属蛋白酶(MMP2、MMP9、MMP12)、金属蛋白酶组织抑 制因子(TIMP1、Timp2、TIMP3、Timp4)和细胞外基质成分， 包括 1 型胶原( Col1a1 )、3 型胶原( Col3a1 )、纤维蛋白 5 ( Fbln5 )、α 平滑肌肌动蛋白(Acta2)的 mRNA 表达水平。 重要的是，盆腔器官脱垂患者和小鼠模型转录水平的改变 在分子水平上进一步证实了细胞外基质稳态的异常。
2.4 细胞内活性氧积累 机械应变可导致人 USL 纤维 ( uterosacral ligament fibroblasts，USLF)细胞凋亡和衰老， Ⅰ型前胶原 α1 表达下降。机械应变激活磷脂酰肌醇 - 4， 5 - 二磷酸 - 3 - 激酶(PI3K)/AKT 信号通路，导致谷胱甘肽 过氧化物酶 1 和 Mn - 超氧化物歧化酶表达下调，细胞内 活性氧积累。这些作用可被 LY294002 阻断。此外，PI3K/ Akt 在 POP 患者的子宫骶椎韧带中被激活，氧化应激 ( oxidative stress，OS)增加，Ⅰ型胶原产生减少。Li 等研究 结果提示， 机械应变通过激活 PI3K/Akt 介导的 OS 信号 通路，促进人 USLF 细胞凋亡和衰老，减少 I 型胶原的产 生 [12] 。弹性蛋白的氧化修饰降低了其与弹性纤维相关蛋 白(包括纤维蛋白 - 4、纤维蛋白 - 5 和纤维蛋白 - 2)的结 合能力，导致弹性纤维组装受损。与正常盆腔器官支持 的女性相比，POP 患者阴道壁组织中促凋亡蛋白的表达增 加，抗凋亡与凋亡蛋白的比率降低，相关分析显示氧化应 激生物标志物免疫阳性细胞百分率与线粒体凋亡标志物显 著相关， 提示 POP 患者盆腔支持性结缔组织中线粒体凋 亡增加与氧化应激密切相关 [4] 。氧化损伤升高是 POP 的 特征之一，OS 在 USLF 胶原代谢紊乱中起重要作用。Liu 等 [13] 的研究推测 OS 可能通过抑制胶原合成代谢或通过 调节转化生长因子 -β 1 和蛋白水解酶(包括基质金属蛋白酶)间接促进分解代谢，参与 POP 的病理生理过程。
2.5 雌激素受体( ERα )表达表达下调 ERα 是 miR-222 调控的靶基因，其表达水平受 miR-222 调控 [14] 。雌二醇 在体外诱导纤维连接蛋白的产生，雌激素诱导的阴道重 塑的启动在小鼠脱垂的启动中可能是重要的 [15]。POP 患者 宫骶韧带 miR-222 的过表达可能通过引起 POP 患者 ERα 表达下调进而参与 POP 的发病机制，降低 miR-222 可能 会引起 ERα 表达上调及雌激素敏感度，进而改善 POP 发 生发展 [16]。β - 雌二醇可能对预测处于激活状态的 FMOD起调节作用，提示 β - 雌二醇可能影响 POP 的发生、 发展 [17]。
2.6 乙酰肝素酶的存在及表达 有研究证实，在健康绝 经后妇女的骶骨韧带中，弹性蛋白保持完整，而在 POP 患者中，弹性蛋白受损甚至缺失 [18]。USL 中乙酰肝素酶的 存在以及由此对 ECM 和结缔组织的损害可能是子宫脱垂 的发病机制之一。这种肝素酶表达和 USL 调节改变的关 系，可能导致组织强度降低 [19]。
3 小结
及展望 针对盆腔器官脱垂性疾病的发病机制的 研究目前还相对较少，主要集中在上述的与成纤维细胞、 胶原、细胞外基质相关的各个分子及信号通路上。这种疾 病本身对不同年龄阶段的女性尤其生育后的女性的生活造 成了非常打的困扰，所以对此种疾病做出详尽细致的研究 非常重要。相信随着研究方法的进步及对研究的深入，对 于盆腔器官脱垂发生发展的分子生物学机制的研究会逐步 深入，也必将为其诊断、治疗及预防发挥重要作用。
参考文献
[1] ZHENG J, XUE H, WANG T, et al. miR-21 downregulates the tumor suppressor P12CDK2AP1 and Stimulates Cell Proliferation and Invasion [J]. J Cell Biochem. 2011, 112(3): 872-880.
[2] BUDATHA M, ROSHANRAVAN S, ZHENG Q, et al. Extracellular matrix proteases contribute to progression of pelvic organ prolapse in mice and humans [J]. J Clin Invest. 2011, 121(5): 2048-2059.
[3] LI Y, NIE N, GONG L, et al. Structural, functional and molecular pathogenesis of pelvic organ prolapse in patient and Loxl1 deficient mice [J]. Aging Vol. 13,24 (2021): 25886-25902.
[4] KIM E J, CHUNG N, PARK S H, et al. Involvement of oxidative stress and mitochondrial apoptosis in the pathogenesis of pelvic organ prolapse [J]. J Urol, 2013, 189(2): 588-594.
[5] CONNELL K A, GUESS M K, CHEN H, et al. HOXA11 is critical for development and maintenance of uterosacral ligaments and deficient in pelvic prolapse [J]. J Clin Invest, 2008, 118(3): 1050-1055.
[6] ZHANG L, DAI F, CHEN G, et al . Molecular mechanism of extracellular matrix disorder in pelvic organ prolapses [J]. Mol Med Rep, 2020, 22(6): 4611-4618.
[7] JOHANES I, MIHELC E, SIVASANKAR M, et al. Morphological properties of collagen fibers in porcine lamina propria [J]. J Voice. 2011, 25(2): 254-257.
[8] WANG X, LI Y, CHEN J, et al. Differential expression profiling of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in females with or without pelvic organ prolapse [J]. Mol Med Rep,2014, 10(4): 2004-2008.
[9] 王莹莹 , 王君敏 , 陈璐璐 , 等 . Wnt/β-catenin 信号通路及 WNK 1 基因在盆腔脏器脱垂发病机制中的作用 [J]. 中国计划生育和妇 产科 , 2019, 11(5):56-61.
[10] LIU X, ZHAO Y, PAWLYK B, et al . Failure of elastic fiber homeostasis leads to pelvic floor disorders [J]. Am J Pathol, 2006, 168(2): 519-528.
[11] LI Y, WU B, AN C, et al. Mass cytometry and transcriptomic profiling reveal body ‐wide pathology induced by Loxl1 deficiency [J]. Cell Prolif. 2021, 54(7): e13077.
[12] LI B S, GUO W J, HONG L, et al. Role of mechanical strain-activated PI3K/Akt signaling pathway in pelvic organ prolapse [J]. Mol Med Rep, 2016, 14(1): 243-253.
[13] LIU C, YANG Q, FANG G, et al. Collagen metabolic disorder induced by oxidative stress in human uterosacral ligamentderived fibroblasts: A possible pathophysiological mechanism in pelvic organ prolapse [J]. Mol Med Rep, 2016, 13(4): 2999-3008.
[14] LUO L, ZHANG T, LIU H, et al. MiR- 101 and Mcl- 1 in non-small- cell lung cancer: expression profile and clinical significance [J]. Medical Oncology. 2012, 29(3): 1681- 1686.
[15] SOLDANO S, MONTAGNA P, BRIZZOLARA R, et al. Effects of estrogens on extracellular matrix synthesis in cultures of human normal and scleroderma skin fibroblasts [J]. Ann N Y Acad Sci. 2010, 1193(1): 25-29.
[16] 张婷 , 王铁军 , 陈道桢 , 等 . miR-222 及其靶基因 ERα在盆腔器官脱垂患者宫骶韧带中的表达 [J]. 中国妇幼保健 . 2013, 28(30):5033-5036.
[17] LI X J, PAN H T, CHEN J J, et al. Proteomics of uterosacral ligament connective tissue from women with and without pelvic organ prolapse [J]. Proteomics Clin Appl, 2019, 13(4): e1800086.
[18] GOEPEL C J A H. Differential elastin and tenascin immunolabeling in the uterosacral ligaments in postmenopausal women with and without pelvic organ prolapse [J]. Acta Histochem. 2008, 110(3): 204-209.
[19] BEN-ZVI M, HERMAN H G, SCHREIBER L, et al. Expression of Heparanase in uterosacral ligaments of women with or without uterine prolapse [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2020, 244: 110- 113.
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