SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：基底细胞癌（BCC）是一种有局部破坏性的伴有基底细胞样分化的上皮瘤，是全世界范围内最常见的皮肤肿瘤。紫外线照射为主要原因之一，其诱导产生DNA损伤突变，导致相关皮肤病及基底细胞癌的发生。发病机制中，Hedgehog（Hh）信号通路、RAS/MAPK的激活、Hippo信号通路的激活及其相关分子的表达至关重要。此外，紫外线照射所致日光性角化病、脂溢性角化病与基底细胞癌均与慢性日光损伤、长时间紫外线辐射有关，均好发于中老年人曝光部位，推测与Smad7、CD163+、Ki-67等分子的作用有关。
关键词：基底细胞癌；紫外线；致病机制；日光性角化病
本文引用格式：乔琪，张国惠.紫外线所致基底细胞癌的分子生物学机制研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):78-79,84.
Pathogenesis of Basal Cell Carcinoma Caused by Ultraviolet
QIAO Qi1,2,ZHANG Guo-hui2*
（1.Inner Mongolia Medical University,the Central Hospital of Baotou,Baotou Inner Mongolia;2.The Central Hospital of Baotou,Baotou Inner Mongolia）
ABSTRACT:Basal cell carcinoma(BCC)is a locally destructive epithelial tumor with basal cell-like differentiation and is the most common skin tumor worldwide.Ultraviolet irradiation is one of the main causes,which induces DNA damage and mutations,leading to the occurrence of related skin diseases and basal cell carcinoma.In the pathogenesis,Hedgehog(Hh)signaling pathway,activation of RAS/MAPK,activation of Hippo signaling pathway and expression of related molecules are essential.In addition,so-lar keratosis,seborrheic keratosis and basal cell carcinoma caused by ultraviolet radiation are associated with chronic sun damage and long-term ultraviolet radiation,which are common in the exposed parts of middle-aged and elderly people,presumably asso-ciated with Smad7,CD163+,The role of molecules such as Ki-67 is related.
KEY WORDS:Basal cell carcinoma;Ultraviolet light;Pathogenic mechanism;Solar keratosis
0引言
基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）又称基底细胞上皮瘤，居皮肤肿瘤发病率的第一位，占皮肤恶性肿瘤的65%～75%[1]。BCC是一种低级别恶性肿瘤，分化良好，生长缓慢。
BCC多发于中老年人暴露部位及从事户外工作者，遂考虑其发病病因多为紫外线照射过度。近年来，随着全世界工业化进展加速及部分地区臭氧层毁坏严重，人体紫外线照射累积量日趋增长，紫外线过度照射是导致皮肤癌的主要原因。
1紫外线照射致病机制
紫外线辐射（UVR）是指波长为100～400纳米的光，可分为UVA、UVB、UVC，国际癌症研究署已确定紫外线辐射为致癌因子[2]。其作用各不相同，UVA导致皮肤光老化，UVB主要产生表皮层、真皮浅层病变，引起日晒红斑及皮肤癌，为基底细胞癌的发展创造了环境[3]。此外，UVA和UVB还可以产生组合效应：UVB能引起嘧啶二聚体的形成，修复不良会导致DNA突变和皮肤癌；UVA主要通过氧化和产生过氧化物引起二次DNA损伤，进而增强紫外线辐射的致癌作用。
1.1紫外线照射致DNA损伤
DNA是UVR的主要靶点，可引起多种DNA损伤，其中最主要的是损伤角质形成细胞后产生环丁烷嘧啶二聚体，该物质很难被机体核酸切除修复系统修复，这是诱发皮肤肿瘤的开始。随着UVB剂量的递增，基因组的DNA损伤呈线型增加[4]。过多的UVB可引起皮肤基底细胞的损伤，从而引起原癌基因（ras，bcl-2家族）的表达或肿瘤抑制基因（如p53，ptch）的突变，导致细胞周期停滞，凋亡受阻。
1.1.1Hedgehog（Hh）信号通路及其相关分子
Hedgehog（Hh）信号通路主要控制细胞的生长与增殖，Hh信号传递由Patched（PTCH）和Smoothened（SMO）控制。UVB大量作用于基底细胞会诱发PTCH失活突变，PTCH在信号通路中的各种成分起外输泵的作用，是BCC发生过程中的必要步骤，其导致的Hh信号失调是BCC发生的最重要因素。活化的Hh信号通路及UVB辐射过度可直接导致靶基因Bcl-2抗凋亡蛋白的过度表达，妨碍正常细胞的凋亡进程。Bcl-2是控制线粒体凋亡的调节蛋白之一，是功能明确的细胞凋亡控制基因。Kandilolu和N Sivrikoz一项针对92个患者的研究表明，Bcl-2在BCC中的低水平表达导致了肿瘤进一步浸润和转移的可能性增大[5]，推测其对BCC的转移与发展有决定性作用。
1.1.2丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与Ras
研究证明，UVB可刺激Ras基因突变，UVA氧化可抑制其修复。在基底细胞癌中有10%~20%的Ras发生突变。Ras基因突变可激活受体丝氨酸/苏氨酸激酶的级联放大效应，Raf激酶激活可进一步导致MAPK激活，使其进入细胞核内直接激活该细胞的转录因子，促进肿瘤细胞生成。另外，MAPK可作用于Fos和Jun转录因子形成转录因子激活因子蛋白（AP），AP与MAPK交联促进BCC的发展。另有研究发现，RAS/MAPK的激活可在不依赖Hh信号通路的情况下促进肿瘤发展和转移[6]。
1.1.3Yes相关蛋白促p53与MDM2
在受到UVR辐射时，细胞骨架蛋白可通过的传导使细胞密度分布改变。Hippo信号通路的下游信号分子Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP），及其下游靶因子CCN1（Cyr61）、CCN2（CTGF）在BCC中表达明显增高，CCN1可调节角质细胞的生长、生存，CCN2可影响细胞外基质的微环境；在人表皮细胞中敲除YAP并恢复CCN1的表达可恢复此细胞增殖、生存功能[7]。此外，在果蝇中，与人类YAP同源的Yorkie蛋白（Yki）可促进p53同ASPP1结合，抑制凋亡基因reaper，且Yki还可抑制果蝇头部退化缺陷基因，这两者均可导致细胞凋亡的抑制[8]。
50%~100%的基底细胞癌患者是由UVR辐射直接引起p53基因突变。p53在BCC中呈现高度表达状态[9]，其在早期BCC中即可发生改变，遂p53的检测对早期发现BCC及判断预后具有重要的潜在价值[10]。
Cho HS报道癌基因MDM2蛋白在BCC中的阳性表达率为50％，其中，MDM2（+）／p53（+）占39％，显示与p53蛋白的表达有密切关系[11]。p53基因突变可激活MDM2，同时，突变型p53不易被MDM2，循环此过程使突变型p53与MDM2慢性蓄积，最终引起细胞的恶性转化、增殖。在MDM2（+）／p53（一）病例，推测MDM2通过表达P90蛋白与野生型p53蛋白结合后使野生型p53功能丧失，同样不能使已受损的DNA修复正常，而且，作为癌基因的MDM2，有可能与启动整个细胞周期的基因启动子结合，使细胞从G期向S期转化，引起细胞成瘤性明显增强。
1.2紫外线辐射相关皮肤病致BCC发病机制
脂溢性角化病（SK）、日光性角化病（AK）及基底细胞癌均好发于老年人，曝光部位多见，病理均表现为上皮细胞异常过度增生[12-14]。但三者生物学行为有所不同，一下就有关其最新研究作出论述。
1.2.1Smad7
转化生长因子β（Transforming Growth Factorβ，TGFβ）主要通过导致皮肤老化、UVR照射损伤及表皮肿瘤的产生[15]激活Smad型蛋白。研究证明，Smad7可与受体I结合以拮抗TGFβ介导的纤维化、致癌及炎症作用，提示Smad7有治疗这些疾病的潜力[16]。另外，TGFβ信号在肿瘤早期抑制细胞增殖，促进细胞凋亡；在肿瘤晚期，TGFβ促进上皮间质转化（Epitheli-al－Mesenchymal Transition，EMT），参与恶性肿瘤的侵袭及转移。这使Smad7也具有不同作用，如Smad7在很多恶性肿瘤早期中高表达，表达程度与恶性程度呈正相关，并且对肿瘤各个时期的转换起到“开关”作用。此外，高表达的Smad7在肿瘤晚期可以增强表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）受体信号的稳定性，从而增强由EGF介导的细胞增殖，进而调控肿瘤病程[17]。基于这些机制，研究发现Smad7在许多恶性肿瘤中高表达，例如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胆汁癌、甲状腺癌、B细胞淋巴瘤、黑素瘤等[18]。和义敏等人经过实验，得出如下结果：在正常皮肤标本中，Smad7弱阳性或阴性表达，SK、AK标本中Smad7的阳性细胞率明显高于正常标本（分别为77%、77%），BCC的阳性细胞率明显高于SK和AK（为93%）[19]。印证上述Smad7的高表达可导致SK、AK以及BCC发病，并且Smad7有可能是致癌因子，甚至影响其预后。
1.2.2 CD163+
有研究认为CDl63+是M2型肿瘤相关巨噬细胞中特异性较高的一个标志物[20,21]，可促进肿瘤的进展。一项由贵州医科大学完成的研究发现，日光性角化病的真皮浅层以及基底细胞癌、鳞状细胞癌的肿瘤间质中存在大量的CD163+TAM浸润，提示CD163+在日光性角化病致BCC发生的过程起到重要作用[22]。肿瘤组织中，M2型肿瘤相关巨噬细胞浸润明显较正常组织增多，其通过分泌组织基质金属蛋白酶促进基质重塑，进而破坏基底膜，通过分泌促血管内皮生长因子（vascular endothe-lial growth factor VEGF）、转化生长因子β（TGF－β）促进血管及淋巴管的生成，参与机体的免疫抑制反应，以适应及促进肿瘤细胞的生长，并为肿瘤细胞迁移、浸润和转移开辟了道路，发挥促癌作用[23－26]。
在鳞状细胞癌的肿瘤实质中CD163+TAM较多，在鲍温病、日光性角化病、基底细胞癌的肿瘤实质中几乎无CD163+TAM，提示可能为基底细胞癌肿瘤实质周围的收缩间隙可起屏障作用阻止CD163+TAM的渗入，同时也可阻止肿瘤细胞进入间质，使得肿瘤细胞无法通过淋巴管及间质血管转移到远处器官，这可能是BCC罕见远处转移的原因之一。
1.2.3 AK与BCC的关系
有研究通过分析角蛋白（CK）10、增殖抗原Ki-67和凋亡蛋白Bcl-2在AK和BCC的不同表达，从分子层面得出以下结论：日光性角化病主要向鳞状细胞癌进化，而基底细胞癌细胞保持未分化癌，一般不分化成鳞状细胞癌，虽然侵袭性较日光性角化病强，但较鳞状细胞癌不易发生转移[27]。
正常表皮基底层表达角蛋白K5/K14为主，基底层以上部分主要为K1/K10。有研究表明，CK10在AK中多数阳性表达，在BCC中仅有少数弱阳性表达。
Ki-67与人类细胞增殖相关的核抗原，其增殖指数的高低密切相关于许多肿瘤的恶性程度[28]。Philips等的研究表明，在SCC、BCC中，其表达明显强于正常皮肤，低分化鳞癌强于高分化鳞癌组织[29]。在上述实验中，Ki-67在AK中阳性表达率仅为23.08%，并且弱阳性表达率高；在BCC阳性表达率为77.50%，以此可推断出BCC的瘤体细胞增殖相对AK更活跃，恶性程度较高。
Bcl-2为抗凋亡基因，AK中Bcl-2有79.49%病例阳性表达，国内最近有研究[30]发现抗凋亡蛋白家族新成员Livin在AK中同样呈现高表达状态。在结节型及浅表型BCC中Bcl-2高达92.50%的阳性表达，其中强阳性表达率为52.50%。上述数据说明生理性Bcl-2的活化可抑制BCC的转移，表明其与AK同样具有低度转移性。
3 展望
基底细胞癌发病率逐年上升且病情诊断易延误，具体发病机制尚不明确。目前其发病病因未确定，故探索其可能发病因素的致病机制已成为近年来国内外研究的热点。紫外线过度照射为其发病原因中最重要的因素，其在肿瘤相关基因突变及机体内环境免疫系统紊乱中发挥重要作用。研究表明在基底细胞癌患者体内可发现的主要致病因素中，均为紫外线辐射量过度直接或间接导致。但目前我们对UVR对皮肤影响的认识尚不全面，需要进一步发掘其与肿瘤相关基因及免疫调控之间的关系，以期为发生于暴露部位的基底细胞癌患者实施高效选择性免疫调节治疗提供新的理论依据和治疗靶点。
参考文献
[1]Ratushny V,Gober MD,HickＲ,et al.From keratinotyce to cancer:the pa-thogenesis and modeling of cutaneous squamous cell carcinoma[J].J Clin In-vest,2012,122(2):464-472.
[2]Hart PH,Grimbaldeston MA,Finlay-Jones J J.S unlight,immunosuppression and skin cancer:role of histamine and mast cells[J].ClinExpPharmacolPhy-siol,2001,28(1-2):1-8.
[3]GALLAGHER R P,LEE TK.Adverse effects of ultravioletradiation:a brief review[J].ProgBiophysMolBiol,2006,92:119-131.
[4]LISBYS,GNIADECKI R,WULF H C.UV-induced DNAdamage in human-keratinocytes:quantitation and correlationwith long-term survival[J].Exp Dermatol,2005,14:349-355.
[5]N Sivrikoz O,Kandilolu G.The effects of cyclin D1 and Bcl-2express on on aggressive behavior in basal cell and basosquamousbarcinoma[J].Iran J Pa-thol,2015,10(3):185-191.
[6]Zhao X,Ponomaryov T,Ornell KJ,et al.RAS/MAPK activationdrives resis-tance to smo inhibition,metastasis,and tumor evolutionin Shh path-way-dependent tumors[J].Cancer Res,2015,7(17):3623-3635.
[7]QUAN T,XU Y,QIN Z,et al.Elevated YAP and its downstream targets CCN1 and CCN2 in basal cell carcino-ma:impact on keratinocyte prolifera-tion and stromal cell activation[J].Am J Pathol,2014,184(4):937-943.
[8]ZHANG W,COHEN S M.The Hippo pathway acts via p53 and microＲNAs to control proliferation and proapop-totic gene expression during tissue growth[J].Biol Open,2013,2(8):822-828.
[9]Adamkov M,Halasova E,Rajcani J,et al.Relation between expressionpattern of p53 and survivin in cutaneous basal cell carcinomas[J].Med SciMo-nit,2011,17(3):74-80.
[10]Evke E,Minbay FS,Kahveci Z,et al.Immunohistochemical detectionof p53 protein in basal cell skin cancer after microwaveassistedantigen retrieval[J].J MolHistol,2009,40(1):13-21.
[11]Cho HS,Park EJ,Kim CW,et al.1mmunohistochemical Study of p53 and MDM2 Expression on the Epithelial Tumors of the Skin[J].Korean J Der-matol,2007,45(6):534-540.
[12]Cantisani C,Paolino G,Melis M,et al.Actinic keratosis pathogenesis update and new patents[J].Ｒecent Pat In-flamm Allergy Drug Discov,2016,10(1):40-48.
[13]Xiang F,LucasＲ,Hales S,et al.Incidence of nonmelanomaskin cancer in relation to ambient UV radiation in white popu-lations,1978-2012:empirical relationships[J].JAMA Der-matol,2014,150(10):1063-1071.
[14]Ｒoh NK,Hahn HJ,Lee YW,et al.Clinical and histopatho-logical investigation of seborrheic keratosis[J].Ann Derma-tol,2016,28(2):152-158.
[15]Gambichler T,Skrygan M,Kaczmarczyk JM,et al.Increased expression of TGF-beta/Smad proteins in basal cell carcino-ma[J].Eur J MedＲes,2007,12(10):509-514.
[17]Yan X,Liu Z,Chen Y.Ｒegulation of TGF-beta signaling by Smad7[J].ActaBiochimBiophys Sin(Shanghai),2009,41(4):263-272.
[18]Ha Thi HT,Kim HY,Choi SW,et al.Smad7 modulates epidermal growth factor receptor turnover through sequestra-tion of c-Cbl[J].Mol Cell Bi-ol,2015,35(16):2841-2850.
[19]Luo L,Li N,Lv N,et al.SMAD7:a timer of tumor pro-gression targeting TGF-βsignaling[J].TumourBiol,2014,35(9):8379-8385.
[20]和义敏,章宏峰,李芃,等.Smad7在脂溢性角化病、日光性角化病及基底细胞癌中的表达[J].中国麻风皮肤病杂志,2018,34(09):524-527.
[21]Medrek C,Ponten F,Jimtrom K,et al.The presence of tumor associated ma-crophages in tumor stroma as a prognostic marker for breast cancer pa-tients[J].BMC Cancer,2012,23(12):306.
[22]Schmieder A,Michel J,Scnnhaar K,et al.Differentiation and gene expression profile of tumor-associated macmphages[J].Semin Cancer Biol,2012,22(4):289-297.
[23]周文明,张伟,申小平,等.CD163~+肿瘤相关巨噬细胞在常见上皮性皮肤肿瘤中的分布[J].中国麻风皮肤病杂志,2017,33(07):385-389.
[24]Moussai D,Mitsui H,Pettersen JS,et al.The human cuta-neous squamous cell carcinoma microenvironment is charac-terized by increased lymphatic densi-ty and enhanced expres-sion of macrophage-derived VEGF-C[J].Invest Dermatol,2011,131(3):229-236．
[25]Buergy D,Weber T,Maurer GD,et al.Urokinase receptor,MMP-1 and MMP-9 are markers to differentiate prognosis,adenoma and carcinoma in thyroid malignancies[J].Int J Cancer,2009,125(4):894-901.
[26]He N,Jin Q,Wang D,et al.Effect of tumor-associated macrophages on invasion and metastasis of gastric cancer cells[J].Zhonghua Wei Chang Wai KeZaZhi,2016,19(7):793-797.
[27]Qinglin H,Hongguang S,Fan L.CD163+M2-type tumor-associated macro-phage support the suppression of tumor-in-filtrating T cells in osteosarco-ma[J].IntImmunopharmacol,2016,34(2):101-106.
[28]姜莉,涂平.日光性角化病与基底细胞癌CK10,Ki-67和Bcl-2的表达差异分析[J].中国皮肤性病学杂志,2015,29(07):677-680.
[29]Sollazzo MＲ,Benassi MS,Magagnoli G,et al.Increased c-myc oncogene expression in Ewing's sarcoma:correlation with Ki67 proliferation index[J].Tumori,1999,85(3):167-173
[30]Philips N,Smith J,Keller T,et al.Predominant effects of Polypodiumleucotomos on membrane integrity,lipid peroxidation,and expression of elastin and matrixmetalloproteinase-1 in ultraviolet radiation exposed fi-broblasts,and keratinocytes[J].J DermatolSci,2003,32(1):1-9.
[31]曲才杰,史同新,毕建平,等.Livin和Smac在日光性角化病中的表达及意义[J].中国皮肤性病学杂志,2014,28(1):15-17.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/27030.html
