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摘要：目的 对比研究 D - 二聚体( D-D )和糖类抗原 199 ( CA199 )联合检测的结果， 进一步分析在结直肠癌与肠息肉鉴别效能和诊断 价值。 方法 选取 2019 年 3 月至 2021 年 3 月青岛大学附属泰安市中心医院收治的经病理诊断确诊的 912 例结直肠癌和 922 例肠息肉患者作 为研究对象(试验组) ，并纳入同期的 966 例健康志愿者为对照组， 进行回顾性分析研究。比较三组受试者的 D-D 和 CA199 的表达水平， 绘制受试者工作特征( ROC )曲线评估单独和联合检测对结直肠癌与肠息肉的诊断及鉴别诊断的效能。 结果 与对照组相比， 结直肠癌组患 者 D-D 和 CA199 水平显着升高(均 P<0.000 1 )， 肠息肉组患者 D-D 和 CA199 水平也明显升高(P 值分别为 0.018 与 0.000 6 )，而且 D-D 和 CA199 均能显著区分结直肠癌组与肠息肉组。 ROC 曲线分析显示， DD 和 CA199 联合检测筛查结直肠癌的 AUC 为 0.815 ，敏感度为 64.7%， 特异度为 92.00%，联合检测用于区分结直肠癌组与肠息肉组的 AUC 为 0.765 ，敏感度为 68.3%，特异度为 73.9%。结论 D-D 和 CA199 联合 检测对结直肠癌筛查具有较高的临床应用价值，并且能较好地区分结直肠癌与肠息肉，可为结直肠癌的筛查及与肠息肉鉴别诊断提供参考。
关键词： D- 二聚体; 糖类抗原 199 ; 结直肠癌; 肠息肉
The value of D-dimer combined with CA199 in differential diagnosis of colorectal cancer and intestinal polyps
ZHANG Hongwei1，YUAN Ning2, MENG Li3, LI Xiujuan4, ZHANG Zhijun5*
(1. Department of UItrasonic Diagnosis, Taian Maternal and Child Health Hospital, Taian, Shandong 271000, China; 2. Department of Clinical Laboratory, Fourth Teaching Hospital of Tian Jin University of TCM, Binhai New Area, Tianjin 300450, China; 3. Department of Radiotherapy,The Affiliated Taian City Central Hospital of Qingdao University, Taian, Shandong 271000, China; 4.Department of Medical Imaging , The Affiliated Taian City Central Hospital of Qingdao University, Taian, Shandong 271000, China; 5.Department of Clinical Laboratory, TheAffiliated Taian City Central Hospital of Qingdao University, Taian, Shandong 271000, China)
Abstract: Objective To explore the value of combined detection of D-dimer and carbohydrate antigen 199 (CA199) in the differential diagnosis of colorectal cancer and intestinal polyps. Methods The data of 912 patients with colorectal cancer and 922 patients with intestinal polyps diagnosed by pathology in the Affiliated Taian City Central Hospital of Qingdao University were retrospectively analyzed from March 2019 to March 2021. 966 healthy volunteers in the same period were included as the control group And Conduct retrospective studies. The expression levels of D-dimer and CA199 in three groups were compared, and the receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to evaluate the efficacy of single and combined detection in the diagnosis and differential diagnosis of colorectal cancer and intestinal polyps. Results Compared with the control group, the levels of D-dimer and CA199 in colorectal cancer group were significantly higher (P<0.000 1), and those in intestinal polyp group were also significantly higher than those in intestinal polyp group (P=0.018, P>0.000 6). D-dimer and CA199 could significantly distinguish colorectal cancer group from intestinal polyp group. ROC curve analysis showed that the AUC of DD and CA199 for colorectal cancer screening was 0.815, the sensitivity was 64.7%, and the specificity was 92.00%. The AUC for distinguishing colorectal cancer and intestinal polyps was 0.765, the sensitivity was 68.3%, and the specificity was 73.9%. Conclusion The combined detection of D-dimer and CA199 has high clinical value in colorectal cancer screening and better distinguishing colorectal cancer from intestinal polyps, which can provide reference for the screening and differential diagnosis of colorectal cancer and intestinal polyps.
Keywords: D-dimer; Carbohydrate antigen 199; Colorectal cancer; Intestinal polyp
结直肠癌是世界范围内的常见胃肠道恶性肿瘤之一， 严重危害人类健康，根据 2022 年公布的全球癌症统计分 析，结直肠癌的发病率及死亡率均居第三位 [1] 。尽管目前 的检查手段更先进，但由于结直肠癌起病较为隐蔽，较多 患者在确诊时往往处于疾病的中晚期，错失了最佳治疗时 机。虽然全结肠镜检查与病理活检被认为是诊断结直肠癌 的金标准方法， 但是这种方法具有侵袭性、人群接受度低， 而影像检查(计算机断层扫描和磁共振成像)等也存在放 射性和成本高的缺点 [2-3]。此外， 众所周知， 癌症可能由息 肉发展而来，息肉可以是良性的，也可以是恶性的，如果 准确发现癌性息肉并及时摘除，那么癌症的风险就可以在 很大程度上降低。因此，寻找简便、经济、可接受度高的 临床筛查指标，对提高早期恶变结直肠癌患者和息肉的发 现率具有重要的临床意义。
D- 二聚体(D-D) 是纤维蛋白被纤溶酶降解时产生的 一种特异度降解产物。据报道， D-D 的升高可作为多种肿 瘤转移或不良预后的生物标志物，如肺癌 [4] 、乳腺癌 [5] 、 膀胱癌 [6] 及结直肠癌 [7]。但有关其对结直肠癌筛查价值 或鉴别肠息肉的研究却鲜有报道。本研究的目的就是评估 D-D 和糖类抗原 199 ( CA199)联合检测在结直肠癌与肠 息肉鉴别诊断中的价值，为临床诊断提供数据支持与理论 依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取 2019 年 3 月至 2021 年 3 月在青岛大学 附属泰安市中心医院诊治并经病理诊断确诊的 912 例结直肠 癌和 922例肠息肉患者作为试验组；选取同期于健康查体中 心检查的 966 例健康志愿者作为对照组，进行回顾性分析研 究。研究经泰安市中心医院医学伦理委员会审批通过。
1.2 研究方法 收集三组受试者的基本信息和临床资料， 包括年龄、性别、病理诊断、分化程度、D-D、CA199。比 较各组人群的 D-D 和 CA199 的检测水平，绘制受试者工 作特征(ROC)曲线，评价这 2 项指标单独和联合检测对 结直肠癌与肠息肉的诊断及鉴别诊断的效能。
1.3 统计学方法 实验数据的统计分析使用 GraphPad Prism 6.0 软件和 SPSS 22.0 软件进行。数据分布的正态性 检验通过应用 Kolmogorov- Smirnov 进行评估，如果遵循正 态分布，则使用非配对 t 检验进行分析；如果数据不遵循 正态分布，则通过 Mann-Whitney 检验进行数据分析。采用 ROC 曲线评价诊断效能，P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组间 D-D 和 CA199 相对表达水平的比较 与健 康对照组相比，D-D 在结直肠癌组和肠息肉组的水平明显 升高(P 值分别为 <0.000 1 与 0.018，见图 1A，1B)，并且 能将两组显著区分开(P<0.000 1，见图 1C )；CA199 在两组中的表达的水平也显著升高(均 P<0.000 1，见图 1D、 1E)，也能将两组显著区分开(P<0.000 1，见图 1F )。 2.2 D-D 与 CA199 的表达水平与 CRC 患者、肠息肉患 者临床病理特征的相关性 结直肠癌组中，D-D 在高年 龄组(>62 岁)及女性患者中的表达水平显著增高，(P 值 分别为 <0 .000 1 与 0.000 4)， 在分化程度上无显著差异 ( P>0.05 )； 而 CA199 的表达水平与年龄、性别或分化程 度均无相关性(均 P>0.05，见表 1 )。
肠息肉组中， 与低年龄组( ≤ 62 岁)和女性组相比， D-D 与 CA199 在高年龄组(>62 岁) 及男性患者中的表达 水平均显著增高，(P 值均 <0.000 1 )，见表 2。
2.3 D-D 与 CA199 对 CRC 及肠息肉患者的诊断效能 评价 通过 ROC 曲线，可看到，D-D 及 CA199 诊断结 直肠癌的 AUC 分别为 0.763 ( 95%CI： 0 .743~0 .788)和 0.660 ( 95%CI： 0.634~0.687)，见图 2A，2B ；两者联合 后， 诊断效能提高到 0.815 ( 95%CI： 0.794~0.837)，敏感 度为 64.7%，特异度为 92.00%，见图 2C。D-D 及 CA199 鉴别结直肠癌与肠息肉的 AUC 分别为 0.746 ( 95%CI： 0.723~0.768)和 0.617 ( 95%CI： 0.590~0.643)，见图 2D， 2E ；两者联合后，诊断效能提高到 0.765 ( 95%CI： 0.741~0.785)，敏感度为 68.3%，特异度为 73.9%，见图 2F。
3 讨论
早在 19 世纪， 癌症和凝血功能之间的关系就受到了研 究者的关注 [8] ，从此以后，大量的研究对其进行了报道。
表 1 D-D 与 CA19-9 的表达水平与 D-D 作为一种纤维蛋白降解产物，是凝血和纤维蛋白溶解 激活的敏感指标。尽管其通常被用作癌症患者静脉血栓栓 塞的预测指标，但越来越多的研究表明，较高水平的 D-D 与肿瘤转移有关，是肿瘤不良预后的生物标志物 [5-6,9] 。发 生该现象的原因是，肿瘤细胞的侵袭和转移能力依赖于纤 维蛋白基质的形成和血管网的扩大，并且随着肿瘤细胞的 生长，高凝状态持续，作为纤维蛋白降解产物之一的 D-D 也增加 [10]。
本研究的结果表明， D-D 在结直肠癌中的表达水平明 显高于肠息肉组及健康志愿者，说明 D-D 的表达水平与疾 病恶性程度的呈正相关，可以作为结直肠癌患者诊断的生物 标志物，并且可以作为鉴别诊断结直肠癌与肠息肉患者的 生物标志物，这与相关研究结果是一致的。 Izuegbuna O O[5] 等研究发现， 乳腺癌患者中， 血浆 D-D 和纤维蛋白原显著 高于对照组，也与疾病分期、淋巴结转移和肿瘤大小显著 正相关， 证实两者都是乳腺癌进展的标志物。 Li X 等 [6] 研 究发现， 术前高水平的血浆 D-D 和纤维蛋白原可能提示非 肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 处于晚期阶段， 并预测更差 的预后，提示这两个凝血参数可以作为 NMIBC 患者的预 后生物标志物。 Zhang C 等 [9] 通过分析证实， 血浆 D-D 高 水平表达可能表明小细胞肺癌处于疾病晚期且预后不良， 因此，它可以作为小细胞肺癌患者的预测和预后因素。
癌 胚抗 原(CEA) 和 CA199 是 监测 结 肠 癌最 常 用 的两种癌抗原 [11- 12] ，不仅用于术前评估疾病的程度和预后，还用于监测术后复发。有研究表明， CA199 浓度升 高与晚期侵袭、淋巴结转移和短期生存相关 [13] ，但对早 期结肠癌的诊断价值不高 [14] 。在研究中，作者发现与对 照组相比，结肠癌患者血清 CA199 水平显著升高，也高 于肠息肉患者中的表达量， 这证实了 CA199 作为结直 肠癌及肠息肉诊断生物标志物的可能，而且能区分两种 疾病。
考虑到研究中观察到的患者 D-D 表达的情况，作者 假设 D-D 和 CA199 的联合检验可以作为结肠癌诊断的更 有效检测手段。事实上，统计分析发现，与单个标志物相 比， DD 和 CA199 联合检测筛查结直肠癌的诊断效能达到 0.815，而且联合检测用于区分结直肠癌组与肠息肉组的效 能为 0.765。这些结果表明， DD 和 CA199 的结合可以作为 结肠癌的一种新的诊断标志物。
该研究存在一些局限性。首先，鉴于病历系统的客观 原因，结直肠癌患者的肿瘤分期并不完整，因此研究的数 据中未涉及此部分内容，无法分析 D-D 和 CA199 与肿瘤 分期的关系；其次，由于缺乏长期临床随访数据，作者无 法评估 D-D 和 CA199 用于预测 CRC 预后的能力。接下来 应继续完善该部分内容，以作深入研究。
综上所述， D- 二聚体和 CA199 联合检测对结直肠癌 筛查具有较高的临床应用价值，并且能较好地区分结直肠 癌与肠息肉，可为结直肠癌的筛查及与肠息肉鉴别诊断提 供参考。
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