SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：目的 探讨不同时机行小骨窗微创血肿清除术治疗高血压脑出血患者，对其血管内皮功能指标、炎症因子水平的影响。方法 回 顾性分析中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院淄博医疗区 2019 年 1 月至 2021 年 9 月期间收治的 200 例高血压脑出血患者的临床资 料，根据手术时机的不同将其分为早期组与超早期组，各 100 例。早期组患者于发病 6~24 h 内实施小骨窗微创血肿清除术，超早期组患 者于发病 6 h 内实施小骨窗微创血肿清除术， 两组患者均持续随访观察 6 个月。比较两组患者术后 6 个月临床疗效， 围术期指标， 术前、 术后 7 d 血清白细胞介素-6 ( IL-6 )、超敏 -C 反应蛋白(hs-CRP )、基质金属蛋白酶 -9 ( MMP-9 )及血清内皮素( ET )、血管生成素 - 1 (Ang- 1 ) 、血管内皮生长因子( VEGF )水平，以及术后 6 个月内并发症发生情况。结果 术后 6 个月，超早期组患者临床总有效率与 早期组比显著升高， 住院时间、离床活动时间、神志恢复时间与早期组比显著缩短， 术中出血量与早期组比显著减少；术后 7 d 两组患者 血清 IL-6 、hs-CRP 、MMP-9 、ET 、Ang- 1 水平与术前比均显著降低， 且超早期组显著低于早期组；而血清 VEGF 水平均显著升高， 且超 早期组显著高于早期组(均 P<0.05 ) ；超早期组并发症总发生率低于早期组，但差异无统计学意义( P>0.05 )。 结论 与早期行小骨窗 微创血肿清除术治疗相比，超早期行手术治疗可缩短高血压脑出血患者住院时间和离床活动时间，改善神经功能，调节血管内皮功能， 减轻炎症反应，且安全性良好。
关键词： 高血压脑出血; 小骨窗微创血肿清除术; 炎症因子; 基质金属蛋白酶-9 ; 血管内皮功能
Clinical effect observation of minimally invasive hematoma evacuation with small bone window in the treatment of hypertensive cerebral hemorrhage at different time pionts
WANG Sen
(Department of Neurosurgery, Zibo Medical Area, 960th Hospital of People's Liberation Army Joint Service Support Force, Zibo, Shandong 255300, China)
Abstract: Objective To investigate the effect of minimally invasive hematoma evacuation with small bone window on vascular endothelial function indexes and inflammatory factors levels in patients with hypertensive cerebral hemorrhage at different time points. Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 200 patients with hypertensive cerebral hemorrhage admitted to the Zibo Medical Area, 960th Hospital of People's Liberation Army Joint Service Support Force from January 2019 to September 2021, according to the different operation time points, they were divided into the early group and the super early group, 100 cases in each group. Patients in the early group were treated with minimally invasive hematoma evacuation with small bone window within 6~24 hours after onset, patients in the super early group were treated with minimally invasive hematoma evacuation with small bone window within 6 hours after onset, patients in both groups were observed for 6 months after operation. The clinical efficacy 6 months after operation and perioperative indexes of patients in the two groups were compared, the serum levels of interleukin-6 (IL-6), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), endothelin (ET), angiopoietin- 1(Ang- 1), and vascular endothelial growth factor (VEGF) before and 7 d after operation, and the incidence of complications within 6 months after operation of patients in the two groups were compared. Results 6 months after operation, the total clinical response rate in the super early group was significantly higher than that in the early group, the hospital stay, ambulation time and recovery time of consciousness were significantly shorter than those in the early group, and the amount of intraoperative blood loss was significantly lower than that in the early group; compared with before operation, the serum levels of IL-6, hs-CRP, MMP-9, ET and ANG- 1 of patients in two groups 7 d after operation decreased significantly, and the super early group was significantly lower than the early group, while the serum VEGF level 7 d after operation increased significantly, and the super early group was significantly higher than the early group (all P<0.05); the total incidence of complications in the super early group was lower than that in the early group, but the difference was not statistically significant (P>0.05). Conclusion Compared with minimally invasive hematoma evacuation with small bone window in the early stage, operation in the super early stage can shorten the hospital stay and ambulation time in patients with hypertensive cerebral hemorrhage, improve nerve function, regulate vascular endothelial function, and reduce inflammatory response, and the security is good.
Keywords: Hypertensive cerebral hemorrhage; Minimally invasive hematoma evacuation with small bone window; Inflammatory factor; Matrix metalloproteinase-9; Vascular endothelial function
高血压脑出血是高血压最严重的并发症之一，其病情 严重程度与出血速度、出血部位及出血量密切相关，当出 血量达到一定程度，占位效应明显时，需进行外科手术治 疗，以降低颅内压、清除血肿，减轻对神经功能的损伤。 小骨窗微创血肿清除术可迅速降低患者颅内压，最大限 度保护尚未死亡的脑组织周围血肿区域，减轻机体继发性 损害，手术创伤较小，利于加快患者康复进程 [1] 。但在手 术时机的选择上存在一定的争议，有学者认为，高血压脑 出血后不应立即进行外科手术治疗，而是应先以药物治疗 稳定患者病情，待血肿减轻后再进行手术治疗，以降低术 中再出血风险 [2] ；而另一部分学者则持相反意见，认为较 早进行外科手术治疗，清除患者脑内血肿，能够有效避免 脑内血肿对于脑组织形成的压迫所带来的损伤，后期康复 效果越佳 [3] 。因此行手术的最佳时机目前尚未达成统一标 准。对此，本研究旨在探讨高血压脑出血患者不同时机行 小骨窗微创血肿清除术治疗，对其血管内皮功能指标、炎 症因子水平的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析中国人民解放军联勤保障部 队第九六〇医院淄博医疗区 2019 年 1 月至 2021 年 9 月期 间收治的 200 例高血压脑出血患者的临床资料，根据不 同手术时机将其分为早期组与超早期组，各 100 例。早 期组患者中男性 65 例，女性 35 例；年龄 47~73 岁，平 均( 59.25±4.53 )岁； 出血部位：小脑 26 例，基底节 区 35 例，丘脑 39 例。超早期组患者中男性 66 例，女 性 34 例；年龄 49~71 岁，平均( 60.01 ±4.71 )岁；出血 部位：小脑 28 例，基底节区 37 例，丘脑 35 例。两组患 者性别、年龄、出血部位等经比较，差异无统计学意义 (P>0.05)，组间可比。纳入标准：符合《中国脑出血诊治 指南(2014 )》[4] 中的相关诊断标准，且经影像学检查确 诊者；原发性高血压者；无凝血功能障碍者等。排除标 准：合并有其他脑部疾病者；伴有严重免疫系统疾病者；伴有严重感染性疾病者；既往有溶栓治疗史者；经检查颅 内血管畸形者等。中国人民解放军联勤保障部队第九六〇 医院淄博医疗区医学伦理委员会已批准本研究。
1.2 手术方法 早期组患者于发病 6~24 h 内实施小骨窗 微创血肿清除术；超早期组患者于发病 6 h 内实施小骨窗微创血肿清除术。具体手术方法如下：患者入院后进行 常规检查，并对患者的基本生命体征进行监测评估，同 时进行控制颅内压、防感染、吸氧，平衡酸碱、水与电 解质紊乱，气管插管进行麻醉，麻醉生效后取患者患侧 翼点入路，作 4~5 cm 弧形切口，并钻孔扩展骨窗直径至 3~4 cm ，骨窗内硬脑膜作“十”字形切开，以脑穿针配合 小口径吸引器对血肿进行穿刺抽吸，确认未发生活动性出 血后以生理盐水对血肿腔进行冲洗，冲洗结束后放置引 流管并逐层关闭缝合创口。术后于残腔内注射 2~5 万 U 注射用尿激酶(武汉人福药业有限责任公司，国药准 字 H42021792，规格： 10 万 U)，并同时进行脱水治疗， 4~6 h 后开放引流管进行引流，经 CT 检查确认患者脑内 血肿清除情况以及后续是否发生再出血。确定无出血后， 将术区彻底冲洗干净，缝合。术后进行常规抗感染、控制 血压等治疗，且均于术后持续随访观察 6 个月。
1.3 观察指标 ①临床疗效，术后 6 个月，参照美国国 立卫生研究院卒中量表(NIHSS) [5] 对患者临床疗效进行 评估，显效：患者术后无病残，其日常生活工作完全不受 影响，且 NIHSS 评分降低幅度>90% ；有效：患者术后日 常生活能力基本不受影响，但无法完全自理，且 NIHSS 评分降低 20%~90%；无效：患者术后为植物人状态，或 日常生活完全无法自理，且 NIHSS 评分降低<20%。临床 总有效率 =(显效 + 有效)例数 / 总例数 ×100%。②围术 期指标，包括手术时间、术中出血量、术后 2 d 血肿清除 率、住院时间、离床活动时间、神志恢复时间，血肿清除 率 =(治疗前血肿体积-治疗后血肿体积)/ 治疗前血肿体 积 ×100%。③血清白细胞介素 -6 ( IL-6)、超敏-C 反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶 -9 ( MMP-9)水平，于术 前、术后 7 d 清晨空腹状态下抽取两组患者静脉血 3 mL， 于室温下静置 30 min，以 3 000 r/min 的转速离心 10 min 离心半径为 5 cm ，取上清液在 2~8 ℃ 低温保存，采用酶 联免疫吸附实验法检测血清 IL-6、hs-CRP、MMP-9 水平。
④血清内皮素(ET)、血管生成素 - 1 (Ang- 1 )、血管内皮 生长因子(VEGF)水平，血液采集、血清制备方法同③， 采用增强化学发光免疫分析法检测血清 ET 水平，采用酶 联免疫吸附实验法检测血清 Ang- 1、VEGF 水平。⑤并发 症发生情况，包括再出血、皮下血肿、切口感染等。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 20.0 统计学软件分析数据， 计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验；计量资料首先 进行正态性和方差齐性检验，若检验符合正态分布且方差 齐则以 ( x ±s) 表示，行 t 检验。以 P<0.05 表示差异有统 计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效比较 术后 6 个月，超早期组 患者临床总有效率显著高于早期组，差异有统计学意义 (P<0.05)，见表 1。
2.2 两组患者围术期指标比较 超早期组患者住院时 间、离床活动时间、神志恢复时间较早期组显著缩短，术 中出血量较早期组显著减少，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2。
2.3 两组患者血清 IL-6、hs-CRP、MMP-9 水平比较 术 后 7 d 两组患者血清 IL-6、MMP-9、hs-CRP 水平与术前 比均显著降低，且超早期组显著低于早期组，差异均有统 计学意义(均 P<0.05)，见表 3。
2.4 两组患者血清 ET、Ang-1、VEGF 水平比较 术后 7 d 两组患者血清 ET、Ang- 1 水平与术前比均显著降低，且 超早期组显著低于早期组； VEGF 水平均显著升高，且 超早期组显著高于早期组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 4。
2.5 两组患者并发症发生率比较 术后 6 个月内，早期 组患者发生再出血 3 例、皮下血肿 6 例、切口感染 5 例， 并发症总发生率为 14.00% ( 14/100 )；超早期组患者发生 再出血 3 例、皮下血肿 3 例、切口感染 2 例，并发症总发 生率为 8.00% ( 8/100)，超早期组低于早期组，但差异无 统计学意义(χ =2 1.839，P>0.05 )。
3 讨论
高血压脑出血是由于患者血压剧烈升高导致脑部血管破裂所致，为临床常见的危急重症之一。小骨窗微创血肿 清除术采取开骨瓣的方式，通过最短路径，清除颅内的血 肿，完成止血， 达到手术治疗目的 [6]。高血压脑出血血肿初 步形成时其性质较为不稳定，贸然进行外科手术治疗很有 可能在手术过程中或手术后引起再次出血，加重对周围脑 组织的压迫损害，而如果再次进行手术以清除复发血肿，则 会进一步加重脑组织创伤，从而对周围脑组织造成不可逆 性损害；但同样，出血所造成的血肿形成时间越长，则对 于脑组织所形成的压迫而造成的脑组织损伤便会越严重，及时进行外科手术治疗则能够有效减轻血肿对脑组织所形 成的损害，因此对于高血压脑出血临床治疗时机的把握， 目前还存在有一定的争议 [7-8]。
研究表明， 高血压所致脑出血一般为短暂性， 出血 6h 以内神经损害是可逆的，而 12 h 后会发生病理性改变， 且于 24 h 达到高峰发病，故为超早期手术治疗奠定了基 础 [9] 。本研究中，超早期组患者临床总有效率较早期组显 著升高，住院时间、离床活动时间、神志恢复时间均显著 短于早期组，术中出血量显著少于早期组，提示高血压脑 出血患者于发病 6 h 内行小骨窗微创血肿清除术，可缩短 住院时间， 促进病情较快恢复。分析其原因在于， 6 h 内行 小骨窗微创血肿清除术可降低持续出血量，并能够在患者 脑组织尚未发生不可逆性损伤前清除压迫血肿，从而有效 减轻神经功能损害，加快术后康复进程 [10- 11]。
炎症反应是活体组织对刺激的正常反应，也是脑水肿 形成的重要原因，而脑水肿又会增加对高血压脑出血患者 脑组织的损害， 使病情加重 [12]。IL-6、hs-CRP 均为重要炎 症因子，患者发生脑出血时，会诱导其他炎症因子浸润， 增加血管通透性， 引起脑组织损伤和炎症反应 [13]；MMP-9 具有降解及重塑细胞外基质动态平衡的作用，发生脑损伤 后其水平升高， 导致患者病情加重 [14]。高血压脑出血患者 发病后血肿约在 30min 内成型， 且随着病程的延长血肿体 积逐渐增大，而于发病 6 h 后再行小骨窗微创血肿清除术 会使血肿在脑组织内停留时间较长，不易减轻脑组织中的 炎症损伤。而于 6 h 内行小骨窗微创血肿清除术更容易清 除患者颅内血肿，恢复脑内血供，在一定程度上预防继发 性脑组织损伤，并可减少脑部血液循环中有毒分子水平， 减轻炎症反应 [15- 16]。此研究中， 术后 7d 超早期组患者血清 IL-6、hs-CRP、MMP-9 水平均较早期组显著降低， 表明高 血压脑出血患者于发病 6 h 内行小骨窗微创血肿清除术， 能有效减轻炎症反应。而本研究中两组患者并发症总发生 率比较，差异无统计学意义，可见超早期行手术治疗不会 增加再出血的发生率，可能与术后及时用药处理，加强病 情监测有关。
血清ET 具有促进细胞增殖的启动作用，其水平升高代表高血压脑出血患者血管收缩剧烈，无法正常止血，会导 致病情进一步发展；VEGF 具有促进血管内皮细胞迁移、 增殖及血管形成的作用，其水平升高代表患者机体内血管 的修复与新生；Ang- 1 属于分泌型生长因子，可维持内皮 细胞稳定性，正常情况下水平极低，但高血压脑出血患者 在发生脑缺血时会大量分泌 [17- 18] 。发病 6 h 后再进行小骨 窗微创血肿清除术会导致血肿腔持续存在，血肿会对脑组 织造成持续压迫，并加重局部脑细胞损伤；而发病 6 h 内 行小骨窗微创血肿清除术治疗，可减少血肿对脑组织的直 接伤害，避免血肿扩大，快速恢复脑组织灌注，缩小脑实 质受损范围，保护脑部重要血管，可改善血液循环，有效 恢复血管内皮功能 [19-20] 。此研究中，术后 7 d 超早期组患 者血清 Ang- 1、ET 水平均较早期组显著降低， VEGF 水平 较早期组显著升高，表明高血压脑出血患者于超早期行小 骨窗微创血肿清除术，可对患者脑组织缺血状态起到改善 作用，同时还可调节血管内皮功能。
综上，与早期行小骨窗微创血肿清除术治疗相比，超 早期行手术治疗可缩短高血压脑出血患者住院时间和离床 活动时间，减轻炎症反应，调节血管内皮细胞功能，且安 全性良好，值得临床推广与应用。
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