西格列汀联合赖诺普利治疗早期糖尿病肾病的临床研究论文

　　摘要：目的   探讨西格列汀联合赖诺普利治疗早期糖尿病肾病患者对其胱抑素 C (CysC)、 24 h 尿微量白蛋白( 24 h-UmAlb)、血 肌酐( Scr )、尿素氮( BUN ) 、肾小球滤过率( eGFR ) 水平的影响。 方法   采用随机数字表法将上海市徐汇区长桥街道社区卫生服务中 心于 2018 年 10 月至 2020 年 10 月期间诊治的 112 例早期糖尿病肾病患者分为对照组和观察组(各 56 例) ，对照组患者采用西格列汀治 疗，观察组患者采用西格列汀联合赖诺普利治疗。两组患者均连续治疗 1 个月。对比两组患者治疗效果，治疗前后血管内皮功能、肾功 能、凝血功能及血脂指标水平，以及治疗期间不良反应发生情况。结果   观察组患者临床总有效率与对照组比显著升高；治疗后，两组 患者内皮素- 1 ( ET- 1 ) 、可溶性血管细胞黏附分子- 1 ( sVCAM- 1 )、 CysC 、Scr 、BUN、纤维蛋白原( FIB )、三酰甘油( TG )、总胆固 醇( TC )及 24 h-UmALB 水平较治疗前均显著降低， 观察组显著低于对照组；血清一氧化氮( NO )与 eGFR 较治疗前均显著升高， 观察 组显著高于对照组；活化部分凝血活酶时间( APTT ) 较治疗前显著延长， 观察组显著长于对照组(均 P<0.05 ) ；两组患者不良反应总发 生率比较， 差异无统计学意义(P>0.05 )。 结论   将西格列汀联合赖诺普利应用于早期糖尿病肾病患者的治疗中， 有助于改善患者血管内 皮功能与肾功能，同时可对凝血功能指标与血脂水平进行调节，疗效显著，且安全性良好，可促进病情恢复。

　　

　　关键词：  糖尿病肾病;  西格列汀;  赖诺普利;  血糖;  肾功能;  凝血功能;  血脂

　　

　　随着病情进展，糖尿病患者相关的各大血管、微血 管并发症随之而来，糖尿病肾病即其中重要的微血管并发 症之一，如果不能给予患者及时有效的对症治疗，有可 能发展为终末期肾衰竭，严重危害患者身体健康。目前， 对于早期糖尿病肾病的临床治疗，多采用药物干预，西 格列汀作为二肽基肽酶 4 ( DPP-4)抑制剂，其能够通过 抑制 DPP-4 的活性，从而升高患者体内胰高糖素样肽 - 1 ( GLP- 1 )水平。而 GLP- 1 具有促进胰岛素分泌，增加机 体对葡萄糖的摄取的作用，起到降糖效果，但对肾功能的 改善作用效果不佳 [1] 。赖诺普利作为一种长效血管紧张素 转换酶抑制剂药物，可通过提高肾内一氧化氮(NO)的 活性，清除体内多余的游离氧自由基，从而起到扩张血 管、改善滤过膜通透性、延缓肾小球滤过率(eGFR)下降 及减轻肾小球细胞肥大的作用[2] 。因此本研究旨在探讨西 格列汀联合赖诺普利治疗早期糖尿病肾病患者，对其胱抑 素 C(CysC)、24 h 尿微量白蛋白(24 h-UmALB)、血肌酐 ( Scr)、尿素氮(BUN)、eGFR 水平的影响，现报道如下。

 

　　

　　1.1    一般资料  将上海市徐汇区长桥街道社区卫生服务 中心于 2018 年 10 月至 2020 年 10 月期间诊治的 112 例早 期糖尿病肾病患者，按随机数字表法分为对照组和观察 组，每组 56 例。对照组患者中男性 29 例，女性 27 例； 年龄 46~75 岁，平均(65.61±3.84 )岁；糖尿病病程 2~8 年，平均(3.82±1.26)年。观察组患者中男性 30 例，女 性 26 例；年龄 45~74 岁，平均(65.47±4.05 )岁；糖尿 病病程 2~8 年，平均(3.78±1.32)年。对比两组患者一 般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。纳入 标准：符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014 年版)》[3]   中的相关诊断标准者；糖尿病病程在 2 年以上者；尿白蛋 白排泄率(UAER)为 20~199 μg/min 者等。排除标准： 4 周内曾发生过糖尿病酮症酸中毒及其他并发症者；继发性 肾脏疾病或有泌尿系统疾病者；近期有服用肾毒性药物史 者或口服生长激素、糖皮质激素者等。患者均签署知情同 意书，且院内医学伦理委员会已批准此研究。

　　

　　1.2    治疗方法  所有患者采用常规治疗 + 辅助治疗 [ 降 糖药物或者皮下注射胰岛素进行治疗，同时行低蛋白、低 钠的合理饮食 , 以及适量的运动 ]。在此基础上，对照组 患者口服磷酸西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Ltd. ，注 册证号 J20140095，规格： 100 mg/ 片)治疗，100 mg/ 次，1 次 /d。在对照组患者治疗的基础上，观察组患者口服 赖诺普利片(浙江华海药业股份有限公司，国药准字 H20094033 ，规格： 10 mg/ 片)治疗， 10 mg/ 次，1 次 /d， 两组患者均连续治疗 1 个月。

　　

　　1.3    观察指标  ①治疗效果，显效：治疗后患者临床症状消失，血糖降幅≥ 30%，UAER 降幅≥50% 或达到正 常水平；有效：治疗后患者临床症状有所改善，血糖降 幅≥ 10% 但 < 30%，UAER 降幅≥ 10% 但 < 50% ；无效： 患者临床症状无改善甚至加重，血糖降幅 < 10%，UAER  降幅 < 10% [3] 。总有效率 = 显效率 + 有效率。②血管内 皮功能，抽取两组患者治疗前后空腹静脉血 3 mL，经 3 000 r/min 转速离心 10 min 后取血清，采用放射免疫法 测定内皮素 - 1 ( ET- 1 )水平，采用硝酸还原酶法测定 NO  水平，采用酶联免疫吸附实验法检测可溶性血管细胞黏 附分子 - 1 ( sVCAM- 1 )水平。③肾功能，血液采集、血 清制备方式同②，采用全自动生化分析仪检测 CysC、Scr  水平，采用放射免疫法检测 BUN 水平，并计算 eGFR ， eGFR=186× ( Scr )- 1. 154 × (年龄)-0.203 ×0.742 (女性)；收集 24 h 尿液，混匀后采用免疫比浊法测定 24 h-UmALB。④ 凝血与血脂指标，血液采集方式同②，经抗凝处理，进行 离心操作( 3 000 r/min，10 min)后取血浆，经凝血分析仪 检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB) 水平；血液采集、血清制备方式同②，使用全自动生化分 析仪检测血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。⑤ 不良反应，比较两组患者头晕头痛、胃肠道反应、皮疹等 不良反应发生情况。

　　

　　1.4    统计学方法  采用 SPSS 23.0 统计软件分析数据，计 数资料 [ 治疗后治疗效果、治疗期间不良反应 ] 以 [例 (%)]  表示，采用 χ2  检验；本研究计量资料 [ 治疗前后血管内 皮功能指标(ET- 1、sVCAM- 1、NO)、肾功能指标( CysC、 Scr、BUN、24 h-UmALB、eGFR)、凝血功能及血脂指标 ( FIB、TC、TG、APTT )] 均经 K-S 法检验证实符合正态分 布，以 (x ±s) 表示，两组间比较采用独立样本 t检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　

　　2.1    两组患者治疗效果比较  观察组患者临床总有效率 显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1。

　　

　　2.2    两组患者血管内皮功能指标比较  相较于治疗前， 治疗后两组患者 ET- 1、sVCAM- 1 水平均显著降低，观察 组显著低于对照组；NO 水平显著升高，观察组显著高于 对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2。

　　

　　2.3    两组患者肾功能指标比较  相较于治疗前，治疗后 两组患者血清 CysC、Scr、BUN 及 24 h-UmALB 水平均显著降低，观察组显著低于对照组；eGFR 显著升高， 观察 组显著高于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05 )， 见表 3。

　　

　　2.4    两组患者凝血指标与血脂水平比较  相较于治疗前， 治疗后两组患者 FIB、TC、TG 水平均显著降低，观察组显 著低于对照组；APTT 显著延长，观察组显著长于对照组， 差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 4。

　　

　　2.5    两组患者不良反应发生率比较  两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表 5。

　　

　　糖尿病肾病主要以持续性蛋白尿、渐进性肾功能损害 及高血压为临床表现，是糖尿病代谢异常引起的微血管并 发症，尽早诊断与治疗对于患者预后具有重大意义。西格 列汀可大幅提高胰腺 β 细胞对葡萄糖的反应性，进一步促进胰岛素的合成与释放，从而强化了机体的摄糖作用，实 现有效的血糖调控 [4] ；同时 GLP- 1 对胰腺 α 细胞也具有抑 制作用，限制其对胰高糖素的分泌作用，而胰高糖素浓度 与胰岛素水平在肝葡萄糖的合成中发挥着重要作用，能进 一步降低血糖水平，但长期应用容易使患者肝酶升高，肾 功能减退 [5]。

 

　　

　　糖尿病患者在高血糖状态下导致机体内氧化应激加 强，进而引起脂质氧化和蛋白质修饰，从而促进动脉粥样硬 化的发生。 ET- 1 主要由上皮细胞、肝细胞、血管平滑肌细 胞、内皮细胞、神经细胞及星形胶质细胞分泌， 能刺激肾小 管上皮细胞生成醛固酮增多， 进一步加重病情；sVCAM- 1 介导了白细胞与内皮细胞黏附，导致内皮细胞损伤，细胞 外基质大量堆积，增加血管通透性，同时促使白细胞在肾 小球和肾间质浸润，加速肾小球硬化；NO 是一种重要的 内源性血管舒张因子，主要作用是舒张血管，抑制白细胞 黏附于血管内皮细胞的表面，进一步抑制血管内皮细胞释 放 ET- 1、血管紧张素Ⅱ等血管活性物质，减少血管内皮 损伤。血管内皮本身对外界刺激的敏感性高，易受到来自 血液和组织的各种理化因子的刺激，而上述因子可以对内 皮细胞的增殖进行抑制，激活核转录因子-κB，利于许多靶基因的表达，可加强内皮细胞与白细胞的相互作用，进 而对血管内皮功能损伤的发生和发展起到促进作用 [6] 。赖 诺普利作为一种可使缓激肽积聚的血管紧张素转化酶抑制 剂，可降低超氧阴离子的水平，促进 NO 在冠状动脉微血 管中的积累，从而改善血管内皮功能 [7] ；同时其在机体中 无需通过肝脏转化，可直接产生药理效应，安全性良好。 本研究中，相较于对照组，观察组患者治疗总有效率显著 升高， ET- 1、sVCAM- 1 水平均显著降低， NO 水平显著升 高；两组患者不良反应总发生率组间经比较，差异无统计 学意义，提示将西格列汀联合赖诺普利应用于早期糖尿病 肾病患者的治疗中，有助于血管内皮功能的改善，提高临 床疗效，且不增加不良反应，安全性较好。

　　

　　高血糖可以导致肾血流的增加，使得肾小球滤过率增 高， 激活肾素-血管紧张素系统， 进而引起肾小球高灌注、 高压及高滤过的异常状态。本研究中， 治疗后， 观察组患者 CysC、24 h-UmALB、Scr、BUN 水平均显著低于对照组， eGFR 显著高于对照组，提示将西格列汀联合赖诺普利应用 于早期糖尿病肾病患者的治疗中，有助于肾功能的改善， 促进病情恢复。分析其原因可能为，赖诺普利不仅可以提 高机体血浆肾素活性，下调血管紧张素Ⅱ和醛固酮的表达 水平，还可通过抑制缓激肽降解酶的活性，延长肾脏内缓 激肽的作用时间，增加其扩张血管、改善血流动力学，提 高 eGFR，减少尿蛋白排泄，恢复患者肾脏功能 [8-9]。

　　

　　相关研究显示，长期高血糖引起全身血管内皮损伤， 并且会降低功能性脂蛋白脂酶水平， 导致 TC、TG 水平升 高 [10] ；由于糖尿病患者早期体内的糖代谢发生了紊乱， 会 导致血脂水平升高，同时由于各种致炎因子持续存在，并 且造成血管内皮组织损伤，而血管内皮受损后，血小板开 始聚集并形变，形成血小板血栓，导致冠心病、脑梗塞、 糖尿病眼病、糖尿病肾病等各种血管并发症，从而导致 FIB 水平升高，APTT 缩短，凝血功能进一步受损 [11] 。本 研究中， 相较于对照组， 观察组患者 FIB、TC、TG 水平均 显著降低，APTT 水平显著延长，提示将西格列汀联合赖 诺普利应用于早期糖尿病肾病患者的治疗中，可对其凝血 功能指标与血脂水平进行调节，控制病情发展。分析原因 可能为，由于巨噬细胞可以刺激肾小球系膜细胞产生纤维 连接蛋白，进而影响凝血功能指标，西格列汀能够降低巨 噬细胞的滤过性并阻止其聚集， 从而降低 FIB 水平， 延长 APTT [12] ；赖诺普利可通过对血管紧张素转换酶的活性进 行抑制，降低醛固酮、血管紧张素Ⅱ的浓度，增强血浆肾 素活性(PRA) ，导致外周血管的扩张和血管阻力降低， 减少心肌耗氧，促进侧支循环，降低血液黏度，进而改善 血脂状况和凝血功能 [13- 14]。

　　

　　综上，将西格列汀联合赖诺普利应用于早期糖尿病肾病患者的治疗中，有助于血管内皮功能与肾功能的改 善，同时可对凝血功能指标与血脂水平进行调节，疗效 显著，且安全性良好，可促进病情恢复，值得临床推广 应用。

　　

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