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【摘要】 目的： 观察米非司酮联合氨甲蝶呤治疗异位妊娠的效果。方法： 回顾性分析 2019 年 8 月至 2020 年 10 月该院收治的 108 例异位妊娠患者的临床资料，按照治疗方法不同分为观察组和对照组各 54 例。对照组采用氨甲蝶呤注射液治疗，观察组在对照组基础上 口服米非司酮片治疗。比较两组临床疗效，治疗前后血生化指标 [β- 人绒毛膜促性腺激素(β-HCG) 、孕酮、糖类抗原 125 (CA125)、 血管内皮生长因子(VEGF) ] 水平，症状改善时间，以及不良反应发生率。结果： 观察组治疗总有效率为 96.30%(52/54)， 显著高于对 照的 75.93%(41/54)，差异有统计学意义(P<0.05 ) ；治疗后，观察组血清 β-HCG、孕酮、CA125 及 VEGF 水平均低于对照组，差异 有统计学意义(P<0.05 ) ；观察组血清 β-HCG 转阴时间和腹痛、阴道出血、包块消失时间均短于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05 )； 两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义(P>0.05 )。结论：米非司酮联合氨甲蝶呤治疗异位妊娠患者效果显著，能够降低血清β-HCG、孕酮、CA125 及 VEGF 水平，缩短 β-HCG 转阴时间和腹痛、阴道出血、包块消失时间 ，效果优于单用氨甲蝶呤治疗。
【关键词】 异位妊娠；氨甲蝶呤；米非司酮；β-HCG；CA125
Effects of Mifepristone combined with Methotrexate in treatment of ectopic pregnancy
XU Xu
(Macheng Maternal and Child Health Hospital, Huanggang 438300 Hubei, China)
【 Abstract 】 Objective: To explore effects of Mifepristone combined with Methotrexate in treatment of ectopic pregnancy. Methods: The clinical data of 108 patients with ectopic pregnancy admitted to our hospital from August 2019 to October 2020 were retrospectively analyzed. According to different treatment methods, they were divided into observation group and control group, 54 cases in each. The control group was treated with Methotrexate injection, while the observation group was treated with oral Mifepristone tablets on the basis of that of the control group. The clinical effects, the blood biochemical index levels [β-human chorionic gonadotropin (β-HCG), progesterone, carbohydrate antigen 125 (CA125), vascular endothelial growth factor (VEGF)] before and after the treatment, the symptom improvement time and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: The total effective rate in the observation group was 96.30% (52/54), which was significantly higher than 75.93% (41/54) in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After the treatment, the serum levels of β-HCG, progesterone, CA125 and VEGF in the observation group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). The time of serum β-HCG negative conversion, the abdominal pain disappearance time, the vaginal bleeding disappearance time and the mass disappearance time in the observation group were shorter than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusions: Mifepristone combined with Methotrexate has a significant effect in the treatment of the patients with ectopic pregnancy. It can reduce the serum β-HCG, progesterone, CA125 and VEGF levels and shorten the time of serum β-HCG negative conversion,the abdominal pain time, the vaginal bleeding and the mass disappearance time. Moreover, it is superior to single Methotrexate treatment.
【Key words】 Ectopic pregnancy; Methotrexate; Mifepristone; β-HCG; CA125
异位妊娠又称宫外孕，是指受精卵在子宫外其 他部位着床并发育， 其中以输卵管妊娠最为常见， 也有少部分患者出现宫颈、腹腔等部位妊娠 [1] 。异 位妊娠患者早期出现腹痛、腹部包块、阴道不规则 流血等症状，若不及时治疗，可导致孕囊破裂而引 起大出血，危及患者生命 [2] 。早期异位妊娠患者采 用药物保守治疗具有安全、方便的优势，其中氨甲 蝶呤是治疗异位妊娠的常用药物，能够抑制细胞分裂， 干扰 DNA 合成， 从而抑制胚胎发育， 导致 孕囊坏死，但其对正常组织的损伤较大，单独应用 有一定的局限性 [3] 。米非司酮是孕激素拮抗剂，可 促进滋养细胞凋亡，导致黄体溶解、胚胎坏死 [4]。 本文观察米非司酮联合氨甲蝶呤治疗异位妊娠的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析 2019 年 8 月至 2020 年10月本院收治的108例异位妊娠患者的临床资料。 纳入标准：符合《输卵管妊娠诊治的中国专家共 识》中输卵管妊娠诊断标准 [5]； 停经时间超过 30 d；血 β- 人绒毛膜促性腺激素( β-HCG)阳性， B 超检查宫腔内未见孕囊；生命体征稳定，无明显活 动性出血。排除标准： 合并心、肝、肾功能不全者； 合并凝血功能障碍者；合并代谢性、免疫性疾病 者；对本研究所用药物过敏或存在禁忌者。按照治 疗方法不同分为观察组和对照组各 54 例。对照组 年龄 24~36 岁，平均(31.51±2.62 )岁；停经时间 32~62 d， 平均(49.33 ±3.24 )d；孕囊直径 1~3 cm， 平均(2.21 ±0.32 ) cm；有妊娠史 30 例，无妊娠史 24 例。观察组年龄 23~35 岁，平均(30.84±2.72 ) 岁；停经时间 33~61 d， 平均(51.43 ±3.12 )d； 孕 囊直径 1~3 cm， 平均(2.23 ±0.33 ) cm；有妊娠史 25 例，无妊娠史 29 例。两组一般资料比较，差异 无统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2 方法 对照组采用甲氨蝶呤注射液( Pfizer Australia Pty Ltd， 注册证号 H20140205， 50 mg/2 mL ) 治疗，肌内注射， 50 mg/m2 ，用药后每 3 d 检测 1 次血 β-HGG 水平，若 β-HGG 水平降低≤ 15%， 则重复给药 50 mg/m2 ，总剂量不超过 150mg/m2。
观察组在对照组基础上口服米非司酮片 (武汉九珑人福药业有限责任公司，国药准字 H20083780， 10 mg)治疗， 50 mg/次， 每隔12 h一次， 服药后禁食 2 h，连续用药至血 β-HGG<100 U/L 。 1.3 观察指标 (1) 治疗 7 d 后，比较两组临床 疗效。显效：阴道流血、腹痛等临床症状消失， B 超检查提示盆腔包块消失，血 β-HCG 阴性(低于 5 U/L ) ；有效：阴道流血、腹痛等症状显著改善， 血 β-HCG 水平降低 50% 以上， B 超检查提示盆 腔包块明显缩小；无效： 症状未改善， 血清 β-HCG 水平未明显降低或持续上升，包块未缩小或有增大 趋势。总有效率 =(显效 + 有效)例数 / 总例数 × 100%。(2) 比 较两组 治疗 前、治 疗 7 d 后血 生 化指标水平。采集患者清晨空腹静脉血 3 mL，常 规离心取血清，采用全自动化学发光分析仪检测 血清 β-HCG、孕酮、糖类抗原 125(CA125)水平，采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子 (VEGF) 水平。(3) 比较两组症状改善时间， 包 括腹痛、阴道出血、包块消失时间及血 β-HCG 转 阴时间。(4)比较两组不良反应发生率。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 21.0 统计学软件处理 数据，计量资料以( ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为 96.30%(52/54)，显著高于对照组的 75.93%(41/54)， 差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。
| 表 1 两组临床疗效比较 [n (%)] |
| 组别 显效 有效 无效 总有效率 |
观察组( n=54)
对照组( n=54)
χ2 值
P 值 |
36(66.67)
22(40.74) |
16(29.63)
19(35.19) |
2(3.70)
13(24.07) |
52(96.30)
41(75.93)
9.368
0.002 |
2.2 两组治疗前后血生化指标水平比较 治疗前， 两组血清 β-HCG、孕酮、 CA125 及 VEGF 水平比 较，差异均无统计学意义(P>0.05 ) ；治疗后，两 组血清 β-HCG、孕酮、 CA125 及 VEGF 水平均低 于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意 义(P<0.05)。见表 2。
| 表 2 两组治疗前后血生化指标水平比较( x ±s ) |
| 时间 组别 β-HCG(U/L) 孕酮(mmol/L) CA125(U/mL) VEGF(ng/L) |
| 观察组( n=54) 1782.52±653.52 22.36±5.92 55.68±4.52 122.52±15.62 |
| 治疗前 |
对照组( n=54) t 值 |
1752.85±756.82
0.218 |
22.42±4.78
0.058 |
56.35±5.14
0.719 |
121.78±14.59
0.254 |
| P 值 0.414 0.477 0.237 0.400 |
| 观察组( n=54) 325.41±172.52* 10.24±1.58* 20.19±3.48* 62.48±12.47* |
| 治疗后 |
对照组( n=54) t 值 |
556.84±205.47*
6.339 |
16.84±1.72*
20.766 |
37.98±4.81*
22.020 |
85.73±16.55*
8.245 |
| P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 |
2.3 两组症状改善时间比较 治疗后，观察组血 β-HCG 转阴时间和腹痛、阴道出血、包块消失时 间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05 )。 见表 3。
表 3 两组症状改善时间比较(d， x ±s ) |
| 组别 β-HCG 转阴时间 腹痛消失时间 阴道出血消失时间 包块消失时间 |
| 观察组( n=54) 16.65 ±2.54 7.25 ±1.23 11.84 ±1.79 15.47 ±4.24 |
| 对照组( n=54) 20.68 ±3.58 14.65 ±2.54 22.69 ±3.02 22.51 ±5.25 |
| t 值 6.747 19.269 22.711 7.666 |
| P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 |
2.4 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发 生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 两组不良反应发生率比较 [
n (%)]
| 组别 |
恶心呕吐 |
皮疹 |
转氨酶升高 |
白细胞减少 |
发生率 |
观察组( n=54)
对照组( n=54)
χ2 值
P 值 |
2(3.70)
1(1.85) |
1(1.85)
2(3.70) |
2(3.70)
1(1.85) |
1(1.85)
0 |
6(11.11)
4(7.41)
0.441
0.507 |
3 讨论
异位妊娠以输卵管妊娠最为常见， 其病因与输 卵管粘连、堵塞有关，若未及时治疗，胚胎不断发育 可导致输卵管破裂，引发妇科大出血，危及患者生 命 [6] 。目前临床针对异位妊娠有保守治疗和手术治疗 两种方式，其中手术治疗创伤较大，可能导致患者丧 失生育功能，而药物保守治疗安全性较高 [7]。
氨甲蝶呤是一种抗代谢药物，可抑制二氢叶酸还原酶活性，阻碍嘌呤和嘧啶的合成，从而阻止 DNA、RNA 的合成，限制胚胎滋养细胞的生长繁殖， 促进其吸收、坏死、脱落。该药以往常用于抗肿瘤治疗，不良反应多，可导致患者白细胞计数下降， 对肝、肾功能造成损伤，不宜长时间使用 [8] 。米非 司酮是一种孕激素受体拮抗剂，可影响孕酮与受体的结合，使蜕膜组织发生水肿、变形，甚至坏死， 促使绒毛膜板与蜕膜分离，导致胚胎游离排出 [9]。
本研究结果显示，观察组治疗总有效率显著高 于对照组，且治疗后血 β-HCG 转阴时间和腹痛、 阴道出血、包块消失时间均短于对照组。分析原因 为米非司酮与氨甲蝶呤联用可从不同机制抑制滋养 细胞增殖，使胎盘绒毛组织发生变性，加快孕囊坏 死；此外，还能对患者宫颈起到软化作用，促进胚 胎排出，加快症状好转 [10]。
本研究结果还显示，观察组治疗后血清 β-HCG、孕酮、CA125及VEGF水平均低于对照组。 分析原因为 β-HCG 是一种糖蛋白激素，主要由滋养细胞产生，在妊娠初期表达水平升高，但异位 妊娠患者的血 β-HCG 水平低于正常妊娠孕妇 [11]； CA125 是一种来源于卵巢上皮细胞表面、生殖道黏 膜及体腔上皮的衍生肿瘤抗原标志物，在羊水、胎 儿绒毛膜以及母体蜕膜中大量存在，在妊娠早期其水平明显增高。孕酮是维持滋养细胞功能正常运转的激素，其水平降低会影响胚胎发育 [12] ；VEGF 与 血管新生过程有关，其含量增加可提示妊娠包块新生血管增加 [13] 。米非司酮联合氨甲蝶呤能加快滋 养细胞凋亡，促进妊娠包块萎缩，降低血清孕酮、 CA125 及 VEGF 水平， 促 进 β-HCG 转阴 [14] 。此外， 两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义。提示米非司酮未明显增加不良反应，用药安全性较高。
综上所述，米非司酮联合氨甲蝶呤治疗异位妊 娠患者效果显著，能够降低血清 β-HCG、孕酮、 CA125 及 VEGF 水平， 缩短血 β-HCG 转阴时间和 腹痛、阴道出血、包块消失时间，效果优于单用氨 甲蝶呤治疗。
参考文献
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