SCI论文（www.lunwensci.com）
【摘要】 目的： 比较重组人生长激素（rhGH）单独或联合促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗青春期特发性身材矮小症男 童的效果。 方法： 回顾性分析 2019 年 3 月至 2020 年 3 月该院收治的 80例青春期特发性身材矮小症男童的临床资料， 根据治疗方法不同 将其分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。对照组采用 rhGH 治疗， 观察组在对照组基础上联合 GnRHa 治疗， 比较两组治疗前及治疗 3、 6、 12 个月后身高，治疗 6 个月后身高标准差分值（HtSDS） 、生长速度（GV） ，治疗前和治疗后 3、6、12 个月骨代谢指标 [ 骨碱性磷酸 酶（BAP） 、胰岛素样生长因子 -1（IGF-1）、 25 羟维生素 D] 水平，以及不良反应发生率。 结果： 治疗 3、6、 12 个月后，观察组身高均 高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）； 治疗 6 个月后， 观察组 HtSDS 和 GV 均高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）； 治疗 3、6、 12 个月后，两组血清 BAP、IGF-1 和 25 羟维生素 D 水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05） ；两组不良 反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论： rhGH 联合 GnRHa治疗青春期特发性身材矮小症男童可提高身高、 HtSDS、GV 和 骨代谢指标水平，效果优于单纯 rhGH 治疗。
【关键词】 促性腺激素释放激素类似物；重组人生长激素；青春期特发性身材矮小症；男童；生长发育；骨代谢；不良反应
Comparison of effects of single rhGH or rhGH combined with GnRHa on adolescent boys with idiopathic short stature
CHEN Xiaomei, LIU Jiajia, QIU Jiajing, HUANG Liuhong
(Quanzhou Women’s and Children’s Health Hospital, Children’s Hospital, Quanzhou 362000 Fujian, China)
【 Abstract 】 Objective: To compare effects of single recombinant human growth hormone (rhGH) or rhGH combined with Gonadotropin- releasing hormone analogue (GnRHa)on adolescent boys with idiopathic short stature. Methods: The clinical data of 80 boys with adolescent idiopathic short stature admitted to our hospital from March 2019 to March 2020 were retrospectively analyzed. According to different treatment methods, they were divided into control group (n=40) and observation group (n=40). The control group was treated with rhGH, while the observation group was treated with GnRHa on the basis of that of the control group. The heights before treatment and 3, 6 and 12 months after the treatment, the standard deviation of height (HtSDS), the growth velocity (GV), the bone metabolism indexes [bone alkaline phosphatase (BAP), insulin- like growth factor-1 (IGF-1), 25-hydroxyvitamin D] levels before treatment and 3, 6 and 12 months after treatment, and the incidence of adverse reactions 6 months after the treatment were compared between the two groups. Results: 3, 6 and 12 months after the treatment, the height levels of the observation group were higher than those of the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). 6 months after the treatment, the levels of HtSDS and GV in the observation group were higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). 3, 6 and 12 months after the treatment, the levels of serum BAP, IGF-1 and 25-hydroxyvitamin D in the two groups were higher than those before the treatment; those of the observation group were higher than those of the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusions: rhGH combined with GnRHa in the treatment of the adolescent boys with idiopathic short stature can improve the height, the HtSDS, the GV and the bone metabolism index levels. Moreover, it is superior to single rhGH.
【Key words】 Gonadotropin-releasing hormone analogue; Recombinant human growth hormone; Adolescent idiopathic short stature; Boy; Growth and development; Bone metabolism; Adverse reaction
特发性身材矮小症是青春期儿童的常见疾病， 而青春期作为儿童生理、心理成长的重要、敏感时 期，若不能予以有效治疗，可影响患儿成年后最终身高，也可使患儿产生自卑、抑郁等不良情绪 [1]。 特发性身材矮小症的发病机制尚未明确，临床多采 用重组人生长激素（rhGH）促进患儿生长，但可 能造成患儿性早熟 [2]。促性腺激素释放激素类似物 （ GnRHa ）可抑制性腺分泌，避免性早熟，还可调 节生长速率 [3] 。本文比较 rhGH 单独或联合 GnRHa治疗青春期特发性身材矮小症男童的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析 2019 年 3 月至 2020 年 3 月本院收治的 80例青春期特发性身材矮小症 男童的临床资料。纳入标准：符合青春期特发性身材矮小症的诊断标准 [4] ；均为男童； 1 年内身高增长小于 5 cm；未患有精神方面的疾病，能正常沟通。排除标准：伴有严重的脏器功能损害、慢性消耗性疾病；近期服用过影响维生素 D 吸收的药物；伴有垂体病变。患儿家长了解本研究内容并 自愿签署知情同意书。根据治疗方法不同将其分 为对照组（n=40）和观察组（n=40） 。对照组年龄 13~16 岁， 平均（ 14.58±0.62 ）岁；骨龄 11~14岁， 平均（ 12.83±0.82） 岁； 身 高 142~151 cm，平均（ 143.28±3.16）cm。观察组年龄 13~16 岁，平均14.59±0.58
0.74）岁；身高 141~153 cm，平均（142.61±3.07）cm。两组一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05），
有可比性。
1.2 方法
两组完善常规检查及病史采集，均给予生活、运动、营养素以及心理干预。对照组采用rhGH治疗。于四肢或脐周皮下注射注射用人生长激素（长春金赛药业有限公司， 国药准字 S20010032，4.0 U ∶ 1.33 mg ∶ 1.0 mL）， 0.15 U/（kg · 次），1 次 /d，可根据患儿体重、不良反应等情况适量增加，最大不超过 0.2 U/（kg ·次）。 观察组在对照组基础上联合 GnRHa 治疗。皮下注射注射用曲普瑞林（Ferring GmbH，注册证号H20140123， 3.75 mg）， 3.75 mg/ 次， 每 28 d 注射 1 次，根据抑制效果，必要时可调整为 1 次 /3 周。两组均治疗 12 个月。
1.3 观察指标 （1）比较两组治疗前及治疗 3、6、12 个月后身高。（2）比较两组治疗 6 个月后身高标准差分值（HtSDS）和生长速度（GV）。 HtSDS选用《中国 0~18 岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线》作为标准计算 [5]。GV（cm/ 年）=[（当前身高 - 治疗前身高）（cm） × 12]/ 间隔时间（月）。（3）比较两组骨代谢指标水平。于治疗前和治疗后 3、6、 12 个月后采用酶联免疫吸附法检测患儿血清骨碱性磷酸酶（BAP） 、胰岛素样生长因子 -1（IGF-1）、 25 羟维生素 D[25（OH）D] 水平。（4）比较两组不良反应发生率。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 20.0 软件进行统计学数资料以（%）表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组治疗前后身高比较 治疗前，两组身高比较，差异无统计学意义（P>0.05） ；治疗 3、6、12 个月后，两组身高均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
| 表 1 两组治疗前后身高比较（ x ±s ） |
| 组别 |
治疗前 |
治疗 3 个月后 |
治疗 6 个月后 |
治疗 12 个月后 |
| 对照组（ n=40） |
143.28±3.16 |
146.53±1.84* |
152.33±1.58* |
155.76±1.28* |
| 观察组（ n=40） |
142.61±3.07 |
149.27±1.89* |
154.51±1.27* |
159.37±1.33* |
| t 值 |
0.962 |
6.570 |
6.801 |
12.369 |
| P 值 |
0.170 |
0.000 |
0.000 |
0.000 |
注：与治疗前比较， *
P<0.05
2.2 两组治疗 6 个月后 HtSDS 和 GV 比较观察组 HtSDS、GV 均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表 2 两组治疗 6 个月后 HtSDS 和 GV 比较（
x ±
s ）
| 组别 |
HtSDS |
GV（cm/ 年） |
| 对照组（ n=40） |
-2.53±0.38 |
9.82±2.18 |
| 观察组（ n=40） |
-2.07±0.46 |
11.57±2.64 |
| t 值 |
4.876 |
3.233 |
| P 值 |
0.000 |
0.001 |
2.3 两组治疗前后骨代谢指标水平比较治疗前，两组血清 BAP、IGF-1 和 25（OH）D 水平比较， 差异均无统计学意义（P>0.05） ；治疗 3、6、 12 个月后，两组血清 BAP、IGF-1 和 25（OH）D 水 平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统 计学意义（P<0.05）。见表 3。
| 表 3 两组治疗前后骨代谢指标水平比较（ x ±s ） |
| 指标 |
时间 |
对照组 |
（n=40） |
观察组 |
（n=40） |
t 值 |
P 值 |
BAP（U/L） |
治疗前
治疗 3 个月后
治疗 6 个月后
治疗 12 个月后
治疗前 |
84.57 101.57 114.64 122.77
146.57 |
±5.94
±9.28*
±5.16*
±4.28*
±15.49 |
84.92 110.68 125.94 143.27
146.18 |
±5.82
±8.49*
±4.93*
±4.15*
±16.01 |
0.266
4.581
10.014
21.748
0.111 |
0.395
0.000
0.000
0.000
0.456 |
| IGF-1（ng/mL） |
治疗 3 个月后
治疗 6 个月后
治疗 12 个月后
治疗前 |
178.98 215.49 257.73
19.67 |
±13.84*
±14.87*
±15.37*
±2.15 |
192.42 243.45 298.24
20.18 |
±14.71*
±16.18*
±21.46*
±1.46 |
4.209
8.047
9.706
1.241 |
0.000
0.000
0.000
0.109 |
25（OH）D
（ng/mL） |
治疗 3 个月后 治疗 6 个月后 治疗 12 个月后 |
21.37 23.48
25.34 |
±1.12*
±1.22*
±1.24* |
22.49 24.17
26.89 |
±1.08*
±1.14*
±1.37* |
4.553
2.614
15.305 |
0.000
0.011
0.000 |
注：与治疗前比较， *
P<0.05
2.4 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发 生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4。
表 4 两组不良反应发生率比较 [
n （%）]
| 组别 |
甲状腺功能异常 |
|
痤疮 |
肝功能异常 |
关节疼痛 |
发生率 |
| 对照组（ n=40） |
3（ |
7.50 |
） |
1 |
（2.50） |
1（ |
2.50 |
） |
2（ |
5.00 |
） |
7 |
（17.50 |
） |
| 观察组（ n=40） |
2（ |
5.00 |
） |
1 |
（2.50） |
2（ |
5.00 |
） |
1（ |
2.50 |
） |
6 |
（15.00 |
） |
| χ2 值 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.092 |
|
| P 值 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.762 |
|
3 讨论
青春期特发性身材矮小症是以患儿生长发育较慢、身材矮小为主要特征的儿科常见疾病 [6]。临床常采用rhGH治疗，但易引起性早熟及其他不良事件。GnRHa具有延长骨骼线性生长期的作用，为临床治疗形成提供新思路。
本研究结果显示，治疗 3、6、 12 个月后，观察组身高均高于对照组。分析原因为下丘脑 - 垂体 - 性腺轴及下丘脑 - 垂体 -IGF-1 生长轴是控制青春期骨骼线性生长的重要内分泌系统。 rhGH 可提高生长速率 [7] ，同时由于 GnRHa 抑制促性腺激素的分泌， 从而阻止丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能提前启动，减少性激素合成并减缓性腺发育，减慢骨骼生长板细胞分化、成熟速率，延长骨骼成熟时间，保留骨骼生长潜力，从而提高身高 [8] 。本研究结果同时显 示，治疗 6 个月后，观察组 GV、HtSDS 均高于对 照组。分析原因为相较于天然促性腺激素释放激素 （GnRH）， GnRHa 第 6 及第 10 位氨基酸被改变 后增加了与 GnRH 受体的亲和力，长期服用可达到降调节垂体靶细胞受体，减少性激素的分泌 [9] ，联合 rhGH 治疗，可延长生长时间，提高生长速率。已知 IGF-1 水平与生长速度呈正相关 [10]， 25（OH）D 水平可表示骨质形成速率， 随着 25（OH）D水平上升，刺激成骨细胞动员骨骼钙储存，机体产生较多钙磷产物， 增加骨矿物质含量 [11]； 特发性身材矮小症患儿常伴有骨代谢功能障碍及代谢异常，
而 BAP 是成骨细胞的重要产物，其水平可反映成骨细胞水平和骨骼生长程度 [12]。本研究结果还显示，治疗 3、6、 12 个月后，观察组血清 BAP、IGF-1和 25（OH）D 水平均高于对照组。分析原因为rhGH联合 GnRHa 治疗可发挥协同增效作用，提高骨代谢水平，加快患儿骨生长。本研究结果又显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合 GnRHa 治疗未增加安全风险。
综上所述， rhGH 联合 GnRHa 治疗青春期特发性身材矮小症男童可提高身高、 HtSDS、GV 和骨代谢指标水平，效果优于单纯 rhGH 治疗。
参考文献
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[8] 曹玲，亢相逢，常蕊 . GnRHa 对特发性中枢性性早熟女童内分泌代谢、骨代谢及脂代谢的影响 [J]. 中国性科学， 2018， 27（10）： 151-155.
[9] 吴丽敏， 蔡大芬， 张海燕， 等 . GnRHa对性早熟女童下丘脑 -垂体 - 性腺轴的调控作用 [J]. 中国性科学， 2018， 27（7）：101-104.
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[12] 杨丽萍，宇根于，谢宇飞 . 重组人生长激素在儿童生长激素缺乏症和特发性矮小症治疗中的临床应用 [J]. 中国药物与临 床， 2021， 21（11）： 1849-1851.
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