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摘要：慢性鼻-鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）的治疗一直是鼻科的一大难题，尤其是慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉型（Chronic Rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）。近年来维生素D作为一种免疫调节因子得到大家越来越多的关注，流行病学调查发现，维生素D缺乏和CRSwNP发病率的上升及CRSwNP的严重程度有关，现将近年来维生素D与CRSwNP的研究进展进行综述，深入研究维生素D与CRSwNP的相关性，以及维生素D在CRSwNP发病机制中的作用，从而为CRSwNP的预防和治疗提供新的途径。
关键词：维生素D；慢性鼻-鼻窦炎；慢性鼻-鼻窦炎伴息肉；免疫调节
本文引用格式：王曼娴，袁芳.维生素D与慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):115-116,124.
Research Progress of Vitamin D and Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps
WANG Man-xian1,YUAN Fang2*
（1.Graduate School,Qinghai university,Xining Qinghai;2.Qinghai People's Hospital,Xining Qinghai）ABSTRACT:The treatment of chronic rhinosinusitis(CRS)has always been a difficult problem in rhinology,especially for chronic rhinosinusitis with nasal polyps(CRSwNP).In recent years,vitamin D,as an immunomodulatory factor,has attracted more and more attention.Epidemiological investigations have found that vitamin D deficiency is related to the increase in the incidence of CRSwNP and the severity of CRSwNP.In this paper,the research progress of vitamin D and CRSwNP in recent years is reviewed.To intensive study the relationship between vitamin D and CRSwNP and the role of vitamin D in the pathogenesis of CRSwNP.So as to provide a new way for the prevention and treatment of CRSwNP.
KEY WORDS:Vitamin D;chronic rhinosinusitis;Chronic rhinosinusitis with nasal polyps;Immunomodulation
引言
慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）是耳鼻咽喉头颈外科常见病，主要表现为鼻腔、鼻窦和上气道炎症，包括充血、鼻塞、鼻腔分泌物、嗅觉障碍等。CRS主要分为慢性鼻-鼻窦炎伴息肉型（Chronic Rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）和慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉型（Chronic Rhinosi-nusitis without nasal polyps，CRSsNP）[1]。CRS的致病机制尚不明确，常见的致病因素有解剖因素、微生物因素（细菌、病毒、真菌）、免疫应答缺陷、遗传因素等[2]。这些因素最终都通过鼻-鼻窦黏膜局部免疫和炎症反应致病[3]。因此免疫反应在CRS的发病中极其重要，特别是与鼻息肉（Nasal Polyp，NP）的形成密切相关[4]。CRSwNP的治疗是鼻科的难题，目前有大量实验研究从不同层面探索CRSwNP的免疫机制，以制定更合理、更经济的治疗方案。
维生素D（vitamin D，VD）是维持人体生命必需的营养素，其有两种形式：维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。本综述主要关注维生素D3的作用，它是一种脂溶性类固醇激素，其在骨矿化和钙稳态中的作用被广泛认可。近年来，维生素D3的非骨骼效应开始得到关注，包括在心血管、自身免疫和免疫调节中的作用[5]。维生素D3经过两个连续的羟基化转化成其生物活性代谢物1，25-羟维生素D3（简写为1，25-（OH）2D3），其经血循环输送到各靶器官发挥作用[6]。几乎所有的免疫细胞中都存在维生素Ｄ受体（vitamin D receptor，VDR）和维生素D3代谢酶（1-a-羟化酶），包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和活化的T和B细胞，这表明了1，25-
（OH）2D3作为免疫应答调节剂的重要作用[7]。大量研究表明，1，25-（OH）2D3在哮喘、CRS和变应性鼻炎等炎症性气道疾病中起关键作用，在这些疾病中，1，25-（OH）2D3主要作用于免疫细胞，但其对非免疫细胞也存在一定的调节作用，如上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞[8]。目前，维生素D在哮喘中的作用已得到证实，同一气道假说使人们开始关注维生素D与CRSwNP之间的相关 性[9]，本文主要从CRSwNP的免疫调节方面对相关文献进行综述，着重探讨维生素D与CRSwNP之间的研究进展。
1维生素D与CRSwNP发病机制的研究
1.1维生素D与免疫细胞的研究
1.1.1单核-巨噬细胞
有研究[10]发现维生素D3在宿主的先天性免疫反应中起着重要作用。在人的单核-巨噬细胞中，存在一种Toll样受体（Tol-like Receptor，TLRs），它由鼻、鼻窦的上皮细胞和免疫细胞所表达，可以激活炎症介质和宿主防御分子的表达，在先天免疫中起着基础性作用。1，25-（OH）2D3缺乏的个体在对TLRs刺激的应答中将减少由中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞产生的抗菌肽（cathelicidin）[11]。抗菌肽不仅具有抗多种细菌病原体的活性，还可调节局部炎症反应和趋化作用[12]。维生素D3缺乏的患者，其单核-巨噬细胞减少了固有的杀菌活性，使患者对病原微生物的感染更敏感。
1.1.2树突状细胞
树突状细胞（Dendritic cells，DCs）是人体重要的免疫细胞，参与先天性和适应性免疫反应，在维持免疫保护和自我耐受方面作用显著。DCs是体内功能最强的抗原递呈细胞，其分布非常广泛。有学者发现在鼻腔正常黏膜中存在朗格汉斯细胞。维生素D通过下调相容性复合体II类（MHCⅡ）分子的表达，抑制DCs的分化、成熟和免疫刺激能力[13]，维持DCs的未成熟和耐受性表型，未成熟的树突状细胞促进T细胞的耐受，成熟的树突状细胞激活幼稚的T细胞。1，25-（OH）2D3抑制髓系DCs的形成，导致T细胞反应减弱[14]。Mulligan等人[15]研究发现，在CRSwNP患者中维生素D的降低与树突状细胞的升高有关。如前所述，树突状细胞在诱导辅助性T细胞（T helper lymphocyte，Th）分化为Th1或Th2亚型方面起着重要作用。当维生素D缺乏时，炎症反应倾向于Th1亚型，促进慢性局部炎症反应。这可能解释了鼻息肉组织中存在的辅助性T细胞分化偏移，即Th1/Th2比例失衡这一现象[16]。
1.1.3T细胞和B细胞
大量研究表明调节性T细胞（Treg）、辅助性T细胞、B细胞在鼻腔鼻窦黏膜免疫应答中起到重要作用。1，25-（OH）2D3可以通过调节抗原提呈细胞，以及对T细胞的直接作用，诱导Treg细胞的形成及Th细胞的分化，这对外周T细胞的表达极为重要。维生素D3可以直接抑制由T细胞分泌的促炎细胞因子IL-2、IL-17和干扰素-γ（IFN-γ）的表达，也可抑制T细胞、B细胞的细胞毒性和增殖，从而成为适应性免疫的调节器[17]。1，25-（OH）2D3对T淋巴细胞的增殖也有明显的抑制作用。
1，25-（OH）2D3可以抑制Th1的细胞因子IFN-γ和Th17的细胞因子IL-17和IL-21基因的转录，从而改变T细胞表型和功能[18-19]。目前，1，25-（OH）2D3对Th2细胞因子的直接作用尚未明确。研究发现1，25-（OH）2D3可以直接作用于B细胞，还可通过调节Th细胞间接作用于B细胞[20]。静息状态下B细胞中VDR及其代谢酶的表达较低，而代谢酶对B细胞的活化有强烈的促进作用。1，25-（OH）2D3可以诱导代谢酶的表达，从而使B细胞活化。研究表明[21]，1，25-（OH）2D3能够干扰人的浆细胞分化，使人的记忆B细胞的形成受到抑制。这些研究表明维生素D可能在鼻窦黏膜的局部慢性炎症反应中起到抑制作用。
1.2维生素D与非免疫细胞的研究
1.2.1上皮细胞
研究表明人的鼻窦上皮细胞可以表达1-α-羟化酶，其在鼻窦的上皮细胞中使25-（OH）D3转化为1，25-（OH）2D3[22]。与正常人和CRSsNP患者相比，CRSwNP患者中该酶的水平较低。有研究发现，在CRSwNP患者中，缺乏该酶不仅会引起抗菌反应减弱，还会促进炎症细胞因子的分泌及增加成纤维细胞的增殖[23]。当维生素D缺乏时，上皮细胞的抗菌肽产生减少，进一步导致了鼻腔、鼻窦抗菌反应减弱。Sansoni等人[24]的研究表明，与CRSsNP患者相比，CRSwNP患者的1，25-（OH）2D3水平较低，这可能导致了鼻腔炎症反应的过度活跃，暗示了维生素D3在增强鼻腔、鼻窦的先天性局部免疫反应中的作用。
1.2.2成纤维细胞
1，25-（OH）2D3是鼻息肉成纤维细胞增殖和促炎细胞产生细胞因子IL-6和IL-8的有效抑制剂[25]。Sansoni等人[24]发现，较低水平的1，25-（OH）2D3与CRSwNP患者粘液中RANTES（调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子）和bFGF（基本的成纤维细胞生长因子）水平升高有关，而在CRSsNP患者中无明显相关性。因此CRSwNP患者相对较低的1，25-（OH）2D3水平可能是导致鼻息肉成纤维细胞的增殖，促进息肉形成和炎症反应的因素。据报道，维生素D3类似物（降钙素和他卡西醇）能抑制鼻息肉成纤维细胞培养中的嗜酸性粒细胞特异性趋化因子RANTES和Eotaxin（IL-1β诱导的嗜酸细胞活化趋化因子）的体外分泌[26-27]。研究发现，局部应用维生素D3类似物对鼻息肉成纤维细胞的增殖也有明显的抑制作用。此外，布地奈德对大鼠鼻息肉成纤维细胞增殖的抑制作用，也可通过维生素D3类似物来增强，这表明了双重治疗的潜在作用[25,27]。
2维生素D与CRSwNP的其他方面研究
2.1维生素D与Lund–Mackay（LM）评分
Mulligan等[15]发现，在CRSwNP患者中全身1，25-（OH）2D3水平是降低的。Schlosser等人[28]在对70例CRSwNP患者进行回顾性分析时发现，1，25-（OH）2D3不足或缺乏者占85%以上（<30 ng/ml），这70例患者鼻窦黏膜病变的严重程度（使用LM-CT评分）与1，25-（OH）2D3水平呈负相关。这些发现与Wang[29]等人的研究是一致的，Wang等人发现CRSwNP患者与CRSsNP患者相比，其1，25-（OH）D水平较低，且1，25-（OH）2D3水平与息肉分级和患者的LM-CT评分呈负相关。在CRSwNP患者息肉样变的黏膜中，由于缺乏1，25-（OH）2D3，这可能促使了成纤维细胞的增殖，从而促进了疾病的进展。
2.2维生素D与骨质侵蚀
有两项研究发现，维生素D3水平与CT上骨重建之间存在显著的关系[15、28]。Mulligan[15]等人应用改良的CT评分系统，发现维生素D3水平不足的患者CT骨重塑评分明显高于维生素D3正常的对照组。Schlosser[28]等人应用传统的Lund–Mackay（LM）评分，在控制种族、特异性状态和CRS亚型时，发现维生素D3水平较低的患者的LM-CT评分较高。Sugimoto等[30]人的一项研究中提到了可能的机制，在维生素D3存在时，筛骨成骨细胞可以产生更多的转化生长因子-β，在这些条件下，成骨细胞会产生较高水平的骨矿化和骨钙素，这是破骨细胞活性的标志。
维生素Ｄ作为人体免疫系统的一个调控因子，在CRSwNP的发生、发展中可能发挥重要作用。不过最近韩国的一项研究表明韩国的成人CRSwNP的患病率的增加与血清1，25-（OH）2D3的低水平可能无明显相关性[31]，这与以前的研究是相矛盾的。因此有待进一步研究，探讨维生素D与CRSwNP的相关性，了解它在CRSwNP发病机制中的作用。目前虽然尚未明确1，25-（OH）2D3的缺乏是否是CRSwNP的一个致病因素，但它为治疗CRSwNP患者提供了一个新的方案。
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