Application Status and Prospects of Monitoring Common Indicators of Perioperative Stress Response Under the Guidance of Accelerated Rehabilitation Surgery
(Inner Mongolia Medical University/Baotou Clinical Medical College, Hohhot, Inner Mongolia 101110)
ABSTRACT： Perioperative body stress response includes a series of complex changes such as nerve, metabolism, endocrine, immune function, which profoundly affect the prognosis and outcome of patients. The core of accelerating rehabilitation surgery is to reduce the body's stress response. This paper summarizes the mechanism of stress response, the content and significance of accelerated rehabilitation surgery, the application status and prospect of commonly used indicators to evaluate stress state.
KEY WORDS： Accelerated rehabilitation surgery; Stress response; Inflammatory cytokines
0引言
近二十年，人们对应激发生的病理机制阐述的愈加清晰。目前研究表明，应激反应与术后病人严重并发症的发生发展中起着至关重要的作用。加康复外科（ERAS）是以循证医学为基础的一系列围手术期优化措施，减少手术患者的心理及生理创伤应激，以达到快速康复的目的，减少手术并发症， 缩短住院时间，从而降低院费用。本文列举一些常用的监测围手术期应激状态指标的应用现状及研究进展，希望对进一步普及 ERAS，优化 ERAS 的流程提供帮助。
1围手术期机体应激发生的原因及机制
应激就是机体受外界刺激后发出的一系列的非特异性的反应。适当的应激可使机体适应外界环境，减轻环境对于机体的侵害。但过度的应激会导致机体免疫抑制，进而导致机体内环境的紊乱，血流动力学不稳定，代谢异常，从而增加术后并发症的发生的概率，严重时可致患者死亡 [1]。围手术期患者紧张、焦虑的情绪，术前长时间禁食水、机械的肠道准备、留置胃管及其尿管、手术创伤，术后疼痛，长时间肠外营养，都会加重患者机体的应激反应。目前关于围手术期应激反应的报道较多，但对于其发生机制并不是完全明确， 普遍认为发生应激反应的两个主要机制是围手术期生理及心理创伤所致的传入神经的激动和创伤所至的炎性反应及细胞因子的释放。
1.1创伤引起的传入神经的激动。创伤所引起的传入神经的激动是引起应激的主要始动因素。大量动物实验的研究表明， 对创伤部位局部的神经阻断可明显减少应激激素的释放 [2]。临床研究表明，对于脊髓损伤的病人在围手术期较其他无脊髓损伤的创伤病人发生应激反应的几率较低 [3]。机体发生创伤后，创伤部位的感觉神经发出创伤信号，由外周神经传入中枢神经系统后，刺激大脑皮层、下丘脑等部位，去甲肾上腺素神经元激活，交感神经兴奋性增高，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴激活，各种应激激素大量释放，使机体进入应激状态，内分泌和代谢功能相对紊乱，从而引起患者生理与心理状态发生改变 [4]。
1.2创伤所引起的细胞因子的释放。除了创伤引起传入神经激动外，还与创伤所致的细胞因子释放有关 [5]。机体在受到创伤后，会产生局部或全身性的炎症反应，炎症反应的核心是各种细胞因子的释放。细胞因子可分为前炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8）和抗炎细胞因子（IL-10、抗 IL-1R、TNF 结合蛋白 1 和 2、可溶性 TNF 受体）[6]。手术创伤主要引起的是前炎性细胞因子的释放。通过神经内分泌系统和免疫系统激活中性粒细胞的和血管内皮细胞，释放大量 IL-6、TNF-α、氧自由基等炎症介质和其他对血管内皮细胞有毒的分子。包括大脑 [7] 在内的许多系统都会遭受应激的不良影响。
2加速康复外科的具体内容及评价标准
加速康复外科的理念最早由 1997 年丹麦学者 Kehlet 提出。目前在许多发达国家已经得到了推广及应用，并成为许多国家及其医院的标准的治疗模式。近十年逐渐引起我国外科医生的重视并接受。目前加速康复外科已经在结直肠、肝胆、妇科、心胸外科初见成效。从 2015 年开始，已经逐渐发布 ERAS 各学科的专家共识。ERAS 的主要内容包括：术前健康宣教、不做机械的肠道准备、缩短禁食水时间、术前营养状态的评估及纠正、预防性使用抗生素、抗焦虑药物、抗血栓药物以及预防性镇痛。
术中包括微创术式的选择、体温的控制、液体管理、不常规留置引流管、胃管及尿管。术后包括充分镇痛、早期下床活动、早期经口进食等 [8]。如何评价按照 ERAS 流程实施手术后的患者可以真正受益呢？首先， 可以通过患者及其临床医师的主观感受，术前焦虑、紧张的情绪减轻或者消失、禁食水时间明显缩短、不常规留置胃管及其尿管、不进行机械肠道准备等，术后疼痛感减轻，这些都可以减轻围手术期患者的不适感，增强患者就医体验，减少住院时间、从而减少患者医疗费用。其次就要通过一些客观的实验室指标，ERAS 的内涵就是减轻患者的创伤应激， 监测 ERAS 围手术期的炎性因子、细胞因子、应激激素、以及机体内环境的稳态情况，就可以客观的反应出 ERAS 是否可以减轻机体的应激状态。
3监测机体应激状态的常用炎性细胞因子及意义
3.1C- 反应蛋白。C- 反应蛋白（CRP）是炎症急性期由肝脏合成分泌的一种蛋白质，在人体内半衰期 15-19 小时，在正常人血浆中，CRP 微量存在，其浓度＜ 10 mg/L，当机体发生感染、外伤、手术等急性应激反应时，CRP 可在 6-12 小时开始升高，其在血浆中的浓度可升高 1000 倍，7-12 天可基本降至正常 [9]。在一些慢性炎症中，如恶性肿瘤、自身免疫性疾病等，血清 CRP 会保持在一个较高的水平。目前研究表明，CRP 与炎症和损伤程度成正相关。
3.2白细胞介素 -6。白细胞介素 -6（IL-6）又叫 B 细胞刺激因子，属于血浆前炎性细胞因子的一种。目前研究认为 IL-6 是手术应激反应的最佳指标。研究表明 IL-6 在切皮后 1 小时开始升高，4-6 小时达到高峰，其升高程度与机体创伤、手术时间长短明显相关，围手术期检测 IL-6 水平有于判断手术应激程度及预示并发症的发生 [10]。有研究比较了开胸食管癌根治术与胸腹腔镜下微创食管癌根治术术后 4、24、48、72、120、168 小时的 IL-6 的水平，发现微创食管癌根治术术后各节点血清 IL-6 水平均明显低于开胸组，证明手术应激导致IL-6 分泌增加，且与手术创伤大小明显相关，并提示 IL-6 过度身高可能是导致细胞免疫抑制的原因。
3.3白细胞介素 -10。白细胞介素 -10（IL-10）是由 T 细胞、B 细胞、单核吞噬等细胞等产生的一种重要的免疫抑制细胞因子，主要作用是抑制多种促炎性细胞因子如 IL-6、IL-8、TNF-α 的产生，拮抗机体过度炎性反应，对机体各组织器官炎性损伤起到正性保护作用。闫长红等比较腹腔镜胆囊切除术（LC）与开腹胆囊切除术（OC）术后第 1、2、3 天 IL-6、IL-10、TNF-α 的水平，发现 OC 术后各时间节点 IL-6、TNF-α 水平均高于 LC 组，而术后 IL-10 水平低于LC 组。说明机体应激反应与手术创伤的大小有关，IL-10 水平适当升高可以减轻机体炎性应激反应，保护各组织器官与功能。IL-6 与 IL-10 比值能揭示 SIRS 患者的预后，比值升高表明预后差，反之预后好。
3.4肿瘤坏死因子 -α。肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）主要由活化的单核 / 巨噬细胞和淋巴细胞产生，参与机体免疫应答和炎性应激反应，是机体受到创伤应激后最早生成的炎性因子，可以激活细胞因子的级联“爆布”反应，启动炎症连锁反应从而引发全身性的炎性反应。研究表明，TNF-α 与组织损伤和炎性反应的严重程度呈正相关，是较为敏感的评价炎性反应的指标之一。有研究表明，TNF-α 有双重生物学作用：一方面是机体免疫防护的重要生物介质，另一方面参与机体的免疫病理损伤，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病、多发性硬化症等疾病的发病机制中扮演重要角色。正常水平的TNF-α 可以调节免疫应答、抗感染、促进组织修复、引起肿瘤细胞凋亡等，但创伤应激后大量产生和释放则会破坏机体的免疫平衡，与其他炎性细胞因子一起对组织器官产生多种病理损伤。
3.5皮质醇。机体受到手术创伤后进入应激状态，激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 （HPA）轴，皮质醇（Cor）分泌增加， 增强机体适应能力，维持内环境稳态。但 Cor 过度升高会对机体产生许多不利的影响，包括应激性高血糖、应激性消化道溃疡等。手术应激可使 Cor 的昼夜节律消失，且分泌量达到正常生理状态下 3-5 倍。若手术完成且无合并症，Cor 于24 小时下降至正常水平。所以，临床上将其作为判断应激反应严重程度的重要指标之一。
4总结与展望
随着分子生物学的迅猛发展，人们对于手术创伤引起的应激反应有了长足的认识，但机体创伤后的炎性反应及免疫应答体系十分复杂，目前尚不能清晰阐述。ERAS 和微创外科是 21 世纪正在引领现代外科快速发展的两个重要方向。ERAS 颠覆传统外科理念，国内尚处于起步阶段，普及程度较低，应用也处于机械套用、简单堆砌，而且多数措施循证医学证据等级不高，在临床上应用及推广还存在诸多挑战。本文论述了一些检测手术应激常用指标，相信随着研究的进一步深入，更精确、更灵敏的检测指标将会被发掘出来，从而更好的监测手术应激，优化 ERAS 措施，加速患者康复。
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