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摘要：肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是一种严重影响国民健康的恶性疾病。动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）术是大量中晚期肝癌患者的推荐治疗手段。近年来，一系列评分模型先后被建立并用于评估肝癌患者TACE治疗预后。本文总结了肝癌TACE治疗的现状，针对肝癌TACE治疗预后的传统评分模型和新型标志物进行概述。
关键词：肝癌；经动脉化疗栓塞术；传统评分模型；新型标志物
本文引用格式：莫钦钦,阳央,王田,等.肝癌TACE治疗预后标志物研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,6(92):112-113,115.
0引言
肝癌居中国肿瘤发病率第四位，死亡率第三位。肝癌因发病隐匿、进展迅速、易发生术后复发与转移，病死率居高不下，被称为“癌中之王”。手术治疗是早期肝癌治疗的首选，但临床上约有70%的患者没有机会接受手术治疗。肝癌的介入治疗是最主要的非手术治疗方式，其中接受TACE治疗的患者占90%以上。目前TACE作为巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期患者的标准治疗。但TACE治疗的HCC患者的长期预后因其不同的致病因素以及肿瘤负担、肝功能和疾病的病因而有很大差异。因此，识别和预测哪些患者能从TACE中获益具有重大临床意义。
1肝癌TACE治疗的现状
临床上大多数肝癌患者进展为中晚期才被明确诊断，错过了手术治疗的最佳时机，仅能采用姑息治疗。TACE作为中晚期患者的重要治疗方法，主要是通过动脉注入化疗药物随后进行栓塞诱导肿瘤缺血坏死，有效抑制肿瘤进展从而延长患者生存期。一项荟萃分析[1]对6项试验共计545名肝癌患者，评估了TACE治疗的生存获益情况，治疗组的2年生存率为41%，对照组为27%，优势比=0.53，治疗诱导的客观缓解率为35%，证实化疗栓塞可提高不可切除肝癌患者的生存率。Lencioni R等[2]近年来进一步对10108名用碘油TACE治疗的患者进行荟萃分析发现，客观缓解率为52.5%，1年、2年、3年、5年的总生存率（Overall survival，OS）分别为70.3%，51.8%，40.4%，32.4%，中位OS为19.4个月。接受碘油TACE治疗的HCC患者的生存数据似乎与先前报道相符，证实HCC患者可受益于TACE治疗。然而，Oliveri等[3]对包括6个试验荟萃分析发现，TACE对于对照组没有生存益处，尚需要更充分的试验进一步验证。疗效不同可能是因为其治疗人群异质性[4]，可见即使BCLC B期患者为TACE治疗的适用人群，但同期肝癌人群具有肿瘤负荷、肝功能和病因等差异，导致患者间治疗总生存率有所差异，因此，进一步建立TACE预后标志物指导临床决策具有重大价值。
2TACE治疗预后评估的传统评分模型
2.1首次治疗预后评估模型
第一次TACE治疗前选用STATE评分、CHIP评分、HAP、SNACOR评分等筛选可能受益的患者。STATE评分的变量包括血清白蛋白水平，肿瘤负荷和C反应蛋白水平，在228名HCC患者的外部队列中验证了STATE评分[5]。HAP评分基于白蛋白，胆红素，AFP和肿瘤大小4个参数,HAP评分性能在3030名患者的国际队列得到验证[6]。CHIP评分的预测因子分别为病变数目，Child-Pugh评分和HCV-RNA状态，此评分简单易用[7]。SNACOR评分由肿瘤大小、肿瘤数目、甲胎蛋白（AFP）水平、Chil-Pugh分级和放射学反应组成。以上模型可以帮助预测首次接受TACE的患者的预后，并可用于指导进一步的治疗策略，但是评分模型多基于小队列外国人群，缺乏针对中国人群的大型队列研究，尚需进一步探索。
2.2再次治疗预后评估模型
迄今为止，学者们逐步采用ART评分、ABCR评分来指导患者接受再次TACE治疗。ART评分变量为首次TACE后天冬氨酸转氨酶增量、放射学肿瘤反应和Child-Pugh评分增加量。Terzi[8]和Tseng CL等[9]分别对意大利和台湾人群进行评估发现该模型不能有效筛选对后续TACE治疗受益的人群，需要进一步结合临床实际进行完善。ABCR评分由血清AFP水平、BCLC分期、Child-Pugh评分增加量和放射肿瘤反应组成。Kloeckner等[10]认为与ART评分相比，ABCR评分表现更佳。但Facciorusso等[11]指出仅有6%的患者Child-Pugh评分增加≥2分，22%的患者AFP大于200ng/mL，这可能限制了这项评分在临床上的个人应用。
可见，目前传统的评分模型中针对中国大规模人群制定的评分模型较少且指标在灵敏度和特异性上有一定局限性，均难以实现全面准确地反应临床治疗效果，发掘新型标志物用于TACE治疗预后成为亟待解决的问题。
3TACE治疗预后评估的新型标志物
3.1炎症相关标志物
肿瘤微环境中的炎症过程在促进恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移方面起着至关重要的作用。如外周血或肿瘤微环境中的中性粒细胞可产生促血管生成因子，以刺激肿瘤的发展和进展。此外，淋巴细胞是癌症免疫监视的细胞，可产生有效的抗肿瘤细胞免疫应答。因此，高的外周中性粒细胞水平和低淋巴细胞数可能预示着癌症相关的炎症或肿瘤的进展，并预测不良的临床结果。
NLR是中性粒细胞与淋巴细胞比值，反映了系统性炎症状态。Tian等[12]对接受TACE治疗的122例乙肝相关性HCC患者进行回顾性分析。与具有高NLR相比，低NLR的患者具有更高的总体存活率。升高的NLR被证明可以预测治疗后整体和术后不良生存率。AAR是天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶比率，已作为评估慢性肝病肝纤维化的指标。Liu等[13]回顾性分析760例新诊断的HCC患者的数据，旨在探讨NLR-AAR对无法切除的HCC患者接受TACE的预后价值，NLR-AAR得分分别为0、1和2的患者的中位生存时间分别为31.0，15.0和5.0个月，证实了NLR-AAR是接受TACE的HCC患者预后不良的独立标志物，NLR与AAR联合应用能提高预后的准确性。
dNLR是中性粒细胞与白细胞去掉中性粒细胞后的比值，后者主要包括淋巴细胞和单核细胞。该指标为避免在没有淋巴细胞计数的情况下，由NLR进一步发展而来。Zhou等[14]在279例HCC患者中证实，NLR、dNLR均是TACE治疗后OS的独立预后因素，dNLR的预后能力和NLR相似，dNLR更易获得并且便宜，可以用作NLR的替代指标。PNI是根据血清白蛋白水平和外周血淋巴细胞总数计算而得，低PNI与肝细胞癌切除患者生存不良有关。Liu等[15]纳入761名接受TACE的HCC患者，发现dNLR-PNI分级比血管浸润和甲胎蛋白更好地预测队列中的不良OS。此外，dNLR-PNI评分高与肝功能下降、肿瘤直径增大和血管侵犯有关，验证了dNLR-PNI评分作为OS独立预测指标的有效性。
肝癌患者肿瘤相关炎症反应可能导致降钙素原（PCT）水平升高。Tian等[16]纳入509例HCC患者，根据TACE治疗前PCT值的四分位数，将所有患者分为4组，发现随着PCT的增加，死亡率的风险比增加，表明PCT水平是预测TACE治疗的预后的重要因素。
3.2基因组学标志物
随着基因技术的发展，学者们已经尝试从基因角度对疾病进行发生预测及预后评估。微小RNA(miRNA)是一种内源性的、进化保守的、非编码RNA，被认为是调控基因表达的表观遗传因子。
miRNA的异常表达在包括HCC在内的众多癌症中是一个普遍存在的特征。miRNAs在细胞增殖、细胞周期调控、凋亡、局部侵袭和转移等多个方面发挥着重要作用。因此，一些抑癌和致癌的miRNAs可能在肝癌的早期诊断和预后预测中具有潜在的应用价值。
miRNA的表达水平具有预测TACE治疗预后的巨大潜力。Ali等[17]在从33名HCC患者收集的石蜡包埋组织中评估20种miRNA的表达水平，发现miR-106b，miR-107和miR-133b的基线在TACE应答者的血清中显着升高，而miR-26a在非应答者中升高，miR-26a和miR-133b可完全区分TACE应答患者。与其低表达组相比，miR-31，miR-200b，miR-133b和miR-181a的高表达组中的无进展生存期得到改善，证实了4种miRNA具有用作HCC患者中TACE治疗结果预测的预后生物标志物的巨大潜力。此外，miR-1268a是肝癌的预后指标，其下调可预测术后辅助TACE治疗[18]。miR-122的上调与早期TACE难治性的出现有关[19]，而miR-335的下调与TACE治疗的不良反应有关[20]。血浆miRNA-21、-26a和-29a-3p的联合表达可以预测TACE治疗的肝癌患者早期TACE的难治性[21]。
miRNA的基因多态性也有可能作为TACE预后预测的标志物。Guang等[22]在507例原发性肝癌HCC患者中发现，miR-196a2（rs11614913）TT基因型患者的总生存期（OS）高于CT+CC基因型患者，对于miR-499a（rs3746444）具有AA基因型的患者的OS高于具有AG+GG基因型的患者，MiR-196a2 rs11614913、miR-499a rs3746444是OS的独立预后因素，但miRNA的基因多态性作为TACE预后预测的标志物相关报道较少，有待进一步探究。
血浆游离DNA(cfDNA)突变也可作为肝癌TACE后疗效监测新指标。Zhen li等[23]针对622个癌症相关基因的靶向捕获测序发现，血浆cfDNA的突变谱与肿瘤组织来源的DNA一致，可提示疾病的进展。与CT成像和AFP改变相比，cfDNA突变负荷可更早预测HCC患者TACE后的早期复发。
3.3影像学相关指标
Davut等[24]回顾性分析59例以TACE为一线治疗的中期肝癌患者的临床资料，在第一次TACE前对基于CT的最大靶病变的4种血管化模式进行评估。生存分析显示，随着血管化程度的不同，生存率有显着性差异，血管化程度均匀的患者的中位生存期为1091天，病变血管异质性患者的中位生存期为508天，最大肝细胞癌病变的血管化模式有助于TACE治疗下的生存预后，因此，有可能作为治疗预后的评估参数。
分析形态学是一种使用高通量半自动图像处理技术评估身体成分的新方法。Parikh等[25]利用分析形态学分析发现，发现内脏脂肪密度，可以客观地预测TACE患者的肝失代偿和存活风险。
纹理分析是一种定量的图像处理算法，可以提供肿瘤微环境的信息，在预测多种肿瘤类型的病理特征、整体生存和对治疗的反应方面具有一定的应用前景。Hyun等[26]证实术前CT纹理分析可用于预测肝癌对TACE的完全缓解情况，较高的动脉强化和GLCM、较低的均一性和较小的肿瘤大小是TACE术后完全缓解的重要预测因素。
磁共振动态增强(DCE)定量指标Ktrans和Kep值及其1次TACE治疗前后的变化值可以预测和评估肝细胞癌TACE治疗的短期疗效[27]。
参数响应映射(PRM)是一种新的基于体素的图像分析技术。
迄今为止，最常用的评估TACE术后整体存活的指标是基于多探测器计算机断层扫描或磁共振成像的肿瘤反应成像评估。然而，基于此构建的mRECIST或EASL指南的预后价值有限的，因为肿瘤直径的测量仅基于一个轴向平面，而不是基于肿瘤的三维情况[28]，以至于这些标准并不总是适用于TACE后肝癌的各种情况，如不规则形状的肿瘤、边缘不清或不均匀性坏死[29]。Choi等证明PRM在预测TACE后肝内HCC复发中的应用价值[30]。最近，PRM比传统的影像学生物标记物更能预测接受TACE治疗的HCC患者的整体生存率[28]。
4总结展望
传统评分模型可用于客观地评价肝癌患者TACE治疗能否获益。其使用的指标特异性和灵敏度不足，难以实现全面准确地临床监测，因此，尚未得到广泛的应用。同时评分模型多基于小队列外国人群，缺乏针对中国人群的大型队列研究。本文总结了评估肝癌TACE预后炎性相关、影像学相关和基因组学标志物，除此之外，肝纤维化相关标志物、不同分期系统等亦体现预后预测的良好性能，需要在后期研究中综合考虑。在决定TACE是否为合适的治疗时，除考虑上述个体患者特征相关指标外，还应考虑技术因素，这些因素包括放射科医师的技能和经验，以及技术和可用的材料（例如，导管尺寸）等。
总之，在传统评分模型中补充更加灵敏、准确的新型标志物后构建的新评分模型，必将在未来更好地指导中国TACE后续治疗。
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