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摘要：目的探讨非布司他片治疗高龄老年2型糖尿病肾病合并高尿酸血症的疗效及安全性。方法采用随机对照研究，选择120例高龄老年患者，随机分为2型糖尿病肾病合并高尿酸血症治疗组与对照组，两组患者均遵循糖尿病及低嘌呤、优质低蛋白、低盐饮食以及常规控制血糖、保护肾功能常规治疗。在此基础上,对照组患者口服别嘌醇片，治疗组口服非布司他片，两组疗程均12周。比较两组临床疗效、血清尿酸(SUA)、血肌酐（Scr）、血清尿素氮（BUN）等指标。治疗前后进行药物安全性、不良反应、血糖、肾功能水平监测。结果治疗组总有效率96.29%，显著高于对照组86.67%（P<0.05）；两组治疗后SUA水平均较治疗前均显著降低(P<0.05)，治疗组治疗后Scr、BUN水平较治疗前显著降低(P<0.05)，同时较对照组治疗后Scr、BUN水平显著降低（P<0.05）；对照组Scr、BUN水平治疗前后无显著性差异(P>0.05)，两组不良反应发生率差异不显著（P>0.05）。结论非布司他片用于高龄2型糖尿病肾病合并高尿酸血症患者也可显著获益，且药物耐受性良好。
关键词：非布司他片；2型糖尿病合并高尿酸血症；高龄患者
本文引用格式：杨昌林，付翠翠.非布司他治疗高龄老年2型糖尿病肾病合并高尿酸血症的临床观察[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):198-199,211.
Clinical Observation on the Treatment of Elderly Type 2 Diabetic Nephropathy Complicated with Hyperuricemia in the Elderly by Febuxostat
YANG Chang-lin,FU Cui-cui
(Department of Gaogan,970 Hospital of PLA,Yantai Shandong)
ABSTRACT:Objective To investigate the efficacy and safety of febuxostat tablets in the treatment of type 2 diabetic nephropathy complicated with hyperuricemia in the elderly.Methods 120 elderly patients with type 2 diabetic nephropathy complicated with hyperuricemia were randomly divided into two groups:type 2 diabetic nephropathy complicated with hyperuricemia treatment group and control group.Both groups followed diabetes mellitus and low purine,high quality and low protein,low salt diet and routine control of blood glucose to protect renal function.On this basis,the patients in the control group were treated with allopurine tablets and those in the treatment group were treated with febuxostat tablets for 12 weeks.The clinical efficacy,serum uric acid(SUA),serum creatinine(Scr),serum urea nitrogen(BUN)and other indexes were compared between the two groups.Drug safety,adverse reactions,blood glucose and renal function were monitored before and after treatment.Results The total effective rate of the treatment group was 96.29%,which was significantly higher than that of the control group(86.67%,P<0.05),the level of SUA in the two groups was significantly lower than that before treatment(P<0.05),the level of Scr,BUN in the treatment group was significantly lower than that before treatment(P<0.05),and the level of Scr,BUN in the treatment group was significantly lower than that in the control group(P<0.05).There was no significant difference in the level of Scr,BUN in the control group before and after treatment,but there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups.Conclusion Febuxostat tablet can also benefit significantly in elderly patients with type 2 diabetic nephropathy complicated with hyperuricemia,and the drug tolerance is good.
KEY WORDS:Febuxostat tablets;Type 2 diabetes mellitus complicated with hyperuricemia;Elderly patients
0引言
随着人口老龄化的到来，地域及饮食习惯的影响，特别是在山东胶东半岛地区，痛风及高尿酸血症的患病率也逐年上升。其发病主要在中老年人群，男性高于女性，其发病机制与机体嘌呤代谢及尿酸排量异常有密切关系[1-2]。研究表明，2型糖尿病的发病风险随着血尿酸(SUA)水平的升高而增加，因此高尿酸血症是2型糖尿病的独立危险因素[2-3]，同时高尿酸血症可加重老年糖尿病患者的肾小球、肾小管的损伤,从而降低肾小球滤过率，造成肾功能下降[4-5]。糖尿病肾病患者肾小球滤过率降低，尿酸排泄率相应下降，因此，高尿酸血症在慢性肾衰竭中较为常见[6]。两者互为因果，互相影响。非布司他作为新型降尿酸药物，对肾功能影响较小，在改善尿酸的同时具有一定肾脏保护功能[7]。我科在规范化治疗基础上使用非布司他治疗高龄老年2型糖尿病肾病合并高尿酸血症，取得良好效果，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2018年1月至2019年5月在我科住院诊断为2型糖尿病肾病合并高尿酸血症患者120例(男96，女24)例，平均(86.2±4.2)岁，采用随机单盲法分为非布司他治疗组及对照组各60例。所有患者均：①符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》中糖尿病肾病的诊断标准”[8]，且体内血肌酐(Scr)水平为150~300 umol/L；②符合中华医学会风湿病学分会指定的《原发性痛风诊断和治疗指南》中高尿酸血症的诊断标准[9]，男性空腹SUA水平超过420umol/L，女性超过360umol/L。排除标准：（1）肾小球滤过率<30mL/min；（2）合并心、肝、脑等重要脏器功能障碍者；（3）服用影响尿酸的药物(如呋塞米、环孢素、嘌呤拮抗剂、抗结核药物等)者；（4）合并恶性肿瘤、血液系统疾病者；（5）痛风急性发作期。两组患者性别、年龄、肾功能及血糖控制情况、血压水平等比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。
1.2给药方法
所有患者进行糖尿病及低嘌呤、优质低蛋白、低盐饮食以及常规控制血糖、保护肾功能常规治疗。在此基础上,对照组患者口服别嘌醇片（广东彼迪药业有限公司，国药准字H44021368,规格：0.1g),起始剂量0.05g,bid；2周后增至0.10g,bid。治疗组口服非布司他片(江苏万邦生化医药集团有限责任公司,批准文号:国药准字H20130058,规格：40mg),起始剂量40mg,qd；2周后增至80mg,qd。所有患者均连续治疗12周。
1.3观察指标
全部病例治疗前及治疗后用BD7500型全自动生化分析仪测定血清SUA、Scr、血尿素氮(BUN)水平。观察2组患者不良反应发生情况。治疗前后进行药物安全性、肾功能、血糖水平等监测。
1.4疗效评定标准[10]
显效：治疗12周后，患者SUA水平较基线水平下降超过40%；有效：SUA水平较基线水平下降10%~40%；无效：SUA水平较基线水平下降少于10%。总有效=显效+有效。
1.5统计学方法
使用SPSS 20.0统计学软件，计量资料组间比较用t检验，计数资料用2检验。P<0.05为有统计学显著性意义。
2结果
2.1两组降尿酸疗效比较
治疗组总有效率96.69%，对照组为86.67%，两组比较有显著性差异，见表1。
2.2两组患者治疗前后SUA、Scr、BUN水平比较
两组治疗后SUA水平均较治疗前均显著降低(P<0.05)，治疗组治疗后Scr、BUN水平较治疗前显著降低(P<0.05)，同时较对照组治疗后Scr、BUN水平显著降低（P<0.05）；对照组Scr、BUN水平治疗前后无显著性差异(P>0.05)，见表2。
2.3不良反应
治疗组出现皮疹1例，皮肤瘙痒1例，腹泻1例，总发生率5.0%（3/60）；对照组出现皮疹1例，恶心、呕吐1例，腹泻2例，总发生率6.6%（4/60）；两组均未出现血细胞及肝功异常，两组不良反应无统计学差异(P>0.05)。
3讨论
2型糖尿病患者在我国基数巨大，肾脏是损害的主要靶器官，高尿酸血症在沿海地区特别是在老年人群发病率高，2型糖尿病肾病（DN）合并高尿酸血症(HUA)是临床老年病中比较常见的疾病。近年研究发现，高尿酸血症不仅是2型糖尿病肾病的常见并发症，而且是2型糖尿病肾病进展的独立危险因素[11-12]，持续的高尿酸血症可以使尿酸结晶沉积在肾间质，还可能通过内皮功能紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活、炎性瀑布反应等多途径导致2型糖尿病肾病的发生、发展[13-17]，因此在伴随高尿酸血症的2型糖尿病肾病患者中，肾功能损害因素有可能是双重性甚至是多重的。
在我国高龄老年人群中，对于DN伴随无症状性HUA的治疗报道却较少，探讨该类疾病患者应用何种药物在降低尿酸水平的同时改善肾功能成为近年来临床关注的重点。既往治疗HUA首选药物是别嘌醇，虽然其疗效较好，但不良反应如肾毒性、肝酶增高、药疹等限制了其在高龄患者中的使用。非布司他是种新型的降尿酸药，与别嘌醇相比，是一种高度选择性黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)抑制剂，该药可通过特异性抑制XO与底物结合,进而发挥抑制尿酸生成的作用。同时非布司他为非嘌呤分子结构，其对嘌呤通路中的其他酶(如硫嘌呤甲基转移酶、腺嘌呤磷转移酶等)均无明显影响，对氧化型和还原型XO均有显著抑制作用且与底物结合稳定。其在肝脏代谢后成为非活性产物，通过尿液和粪便双通道排泄，不像主要通过肾脏排泄的别嘌醇，加重肾脏的负担[18]。有研究证实，非布司他能明显降低患者SUA水平，而且对伴有高尿酸血症的慢性肾脏病患者可能有肾脏保护作用[19-20]。有报道显示，在糖尿病肾病早期，使用非布司他降低尿酸可能对改善肾功能和减少蛋白尿有帮助，肾功能恶化速度有可能减缓[21]。而在本临床研究中，非布司他治疗组SUA、Scr、BUN均显著下降，较别嘌醇对照组有显著性差异，同样证实非布司他对于DN轻中度肾功能不全合并HUA的高龄老年患者，除了能显著降低尿酸水平，还能明显的改善高龄患者的肾功能。其可能的机制有：（1）非布司他通过抑制尿酸合成，降低SUA,从而减少尿酸盐晶体在肾脏沉积，避免由其介导的氧化应激、活化RAAS后促进血管平滑肌增殖，同时抑制一氧化氮生成，避免其损伤血管内皮细胞、刺激炎性反应及免疫应答等介导的肾损伤，从而改善肾功能[22]；（2）尿酸降低可以减轻肾脏排尿酸的负担，从而改善肾功能[24]；且非布司他的肝肾双通道排泄不会增加肾脏负担[18]，还有很强的阻止肾间质纤维化的作用[24]。
综上所述，非布司他能有效降低高龄老年DN轻中度肾功能不全合并HUA患者的SUA水平，延缓肾功能不全的进展，且上述作用明显优于别嘌醇。在高龄老年患者使用该药显著获益，并且无明显不良反应，药物治疗作用安全有效。但是对于高龄DN重度肾功能不全合并HUA的患者，非布司他是否还有如上有益作用尚有待进一步研究。
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