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摘要：炎症小体是结合多种蛋白质组合而成的一种复合体在机体固有免疫中发挥着重要作用，能够调控免疫相关性疾病的进展。其中NLRP3炎症小体通过维持宿主对肠道内微生物病原体的防御和组织稳态在炎症性肠病的进展中起到了重要的调节作用。本文就NLRP3炎症小体在IBD发生发展中的作用进行综述，旨在为进一步研究提供理论依据并对炎症性肠病的治疗提供新的见解。
关键词：炎症性肠病；炎症小体；白介素-18
本文引用格式：朴美玉,洪洙.NLRP3炎症小体在炎症性肠病中的作用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):77-78.
Role of NLRP3 Inflammasomes in Inflammatory Bowel Disease
PIAO Mei-yu 1,HONG Zhu 2
(1.Department of Gastroenterology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin;2.Department of Anorectal Surgery,Tianjin People's Hospital,Tianjin)
ABSTRACT:Inflammasomes are multi-protein complexes,that are believed to mediate host defense against microbial pathogens and tissue homeostasis within the intestine,and can regulate the progression of immune-related diseases.NLRP3 Inflammasomes plays an important regulatory role in the progress of inflammatory bowel disease(IBD)by maintaining the host's defense against intestinal microbial pathogens and tissue homeostasis.This article reviews the role of NLRP3 Inflammasomes in the development of IBD and aims to provide a theoretical basis for further research and provide new insights into the treatment of IBD.
KEY WORDS:Inflammatory bowel disease;Inflammasome;Interleukin-18
0引言
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）一般情况下是跟人体免疫密切相关的特发性肠病，包括两种不同的疾病，溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），常见的临床表现为腹痛、血性腹泻和体重减轻[1]。IBD的发病机制尚不清楚，但研究表明环境和遗传因素都有影响。一般来说，IBD发展的主流模型包括对共生细菌的异常免疫反应和/或肠道微生物结构的不平衡[2]。由于观察到编码白介素-18（Interleukin-18，IL-18）和IL-18辅助蛋白的基因多态性与克罗恩病的易感性有关，NLRP3炎症小体在IBD发病机制中的作用引起了人们的兴趣[3-4]。因此，需要深入剖析IBD发生发展过程中NLRP3的调控机制，作为进一步防治IBD的理论依据。
1NLRP3炎症小体的组成
NLRP3炎症小体作为细胞质内免疫感受器，为一种可以调控固有免疫反应的复合物，在免疫细胞和肠上皮细胞中表达[5]。由于NLRP3炎症小体其属于由特殊的蛋白质组合而成的复合物，由NLRP3、半胱天冬肽酶-1（caspase-1）前体蛋白以及凋亡相关斑点样蛋白（ASC）结合形成。正常情况下，NLRP3炎症小体为未激活状态，其活化需要2种信号。第一种信号是由微生物分子如TLR配体或某些细胞因子通过核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）诱导NLRP3的表达。第二种信号由各种病原微生物感染时释放的病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）提供[6-8]。当PAMPs或DAMPs被Toll样受体（第一信号）识别后，激活核转录因子活化，启动炎症小体复合物相关分子转录，进而上调NLRP3的表达水平。PAMPs跟DAMPs中的某一个分子被Toll样受体被感知后，激活核转录因子活化，启动NLRP3炎症小体相关基因的转录，进而促进NLRP3炎症小体的表达。第二信号诱发NLRP3的寡聚化，使NLRP3、ASC及caspase-1前体蛋白结合为复合物形态，激活半胱天冬肽酶-1以及各种细胞因子（主要为IL-1β和IL-18）的分泌[9-10]。
2NLRP3炎症小体的激活机制
微生物和非微生物刺激均可诱导NLRP3炎性小体的活化，然而，其具体机制尚未完全明确。主要包括：①溶酶体损伤：二氧化硅等颗粒引起的溶酶体膜损伤通过激活溶酶体蛋白酶，特别是组织蛋白酶B38，在NLRP3的活化中发挥重要作用[11]。②钾离子外流：细胞外ATP通过ATP门控P2X7受体（P2X7R）和细菌毒素作用，以P2X7R独立的方式激活NLPR3，诱导强效K+外排激活NLRP3炎症小体[12]。③活性氧（reactive oxygen species，ROS）：通过观察发现caspase-1的活化被ROS抑制剂阻断，认为ROS的生成是NLRP3活化的共同步骤[12]。然而，最近的研究对ROS在NLRP3激活中的作用提出了挑战。例如，最近的证据表明，活性氧抑制剂不能直接抑制NLRP3炎症小体的激活，而是能够减少细胞中NLRP3及IL-1β前体的表达[13-14]。
3NLRP3的负调控机制
一般生理条件下，NLRP3炎症小体适当激活能够消除病原体，但是同时会开启负调控机制以维持免疫反应平衡。最近有报道指出，NLRP3炎症小体的激活可以被多种调节机制所抑制：①miRNA：微小RNA（microRNA，miRNA）在细胞中大量表达，并参与细胞生命活动中的许多信号转导途径。已有相关实验数据显示，NLRP3炎症小体的表达水平与miRNA的表达呈负相关，提示两者是有一定的相关性。Wang等认为miR-9能够在Janus激酶1与STAT1的参与条件下抑制NLRP3炎症小体的活化，从而改善慢性非特异性反应[15]。②自噬：自噬是一种溶酶体破坏自身本身成分的过程，为了维持细胞稳态选择性去除特定的受损细胞器和蛋白质。最新报道指出，自噬可以通过内吞和降解炎性小体复合物成分，如泛素化NLRP3和ASC等以清除及下调NLRP3，还可通过线粒体自噬清除受损线粒体，进而负调控NLRP3炎性小体[16]。③泛素化与TRIM家族蛋白：新近有文献报道泛素化可以下调NLRP3炎症小体的活化。已经证明TRIM家族基序蛋白（tripartite-motif protein）具有泛素连接酶活性，并实现细胞免疫、分化等行为。最近的研究发现TRIM20等TRIM蛋白参与炎症小体激活的调节。TRIM20通过与ASC结合阻止ASC募集其他分子并下调炎症小体形成[17]。④一氧化氮：一氧化氮（nitric oxide，NO）是炎症的负调节因子，可下调ASC寡聚体形成、Pro-Caspase-1裂解、IL-1β和IL-18成熟[18]。⑤其他：目前很多的报道还提出关于NLRP3炎症小体可能出现活化的一些其他原因，如IFN[19]、GPR120、IL-18BP等，这些蛋白都可能会使其出现活化现象[20-21]。
4NLRP3与IBD之间的联系
有关中国汉族人IBD和NLRP3基因之间的关系的研究发现，NLRP3的基因多态性与UC的敏感性有关，提示在UC的发生发展过程中NLRP3炎症小体起到重要机制[22]。克里斯蒂安·鲍埃尔[23]认为NLRP3炎症小体激活时，促进IL-1β与IL-18产生，从而参与了葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的结肠炎过程。还发现利用基因缺陷小鼠改变其NLRP3基因，在DSS造模的情况下，发生结肠炎的可能性较正常小鼠明显下降。述报道提示NLRP3在IBD的发病过程中起着重要作用，调控NLRP3的活化，对IBD的发生发展具有缓解作用，所以NLRP3能够成为IBD治疗的潜在靶点。
5NLRP3炎症小体对IBD的抑制作用
（1）NLRP3炎症小体与肠道内稳态正常情况下机体免疫对非致病性肠道微生物具有免疫耐受同时有效防御致病病原体，这种平衡对于维持肠道稳态至关重要。最近的研究表明NLRP3和caspase-1缺陷的小鼠对DSS及2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的肠炎敏感性均增加，死亡率增加，直肠出血和结肠炎症增加[24]。Shigehiro[25]认为，进行动物模型实验的时候，在恶唑酮诱导的结肠炎模型当中，NLRP3炎症小体表达越多那么样本鼠的病情就更容易被控制。抑制NLRP3及caspase-1的表达后能使炎症程度增加，给与IL-1β和IL-18干预后结肠炎症状反而缓解。上述结果说明NLRP3对化学性结肠炎具有改善作用。Hirota等[26]的研究结果表明NlRL3炎症小体对结肠炎的保护作用与微生物群有关，提示了另一种可能的保护作用机制。所以，结合相关数据显示，针对NLRP3炎症小体的实验还需要再做更深层次的研究。
（2）NLRP3炎症小体在维持肠粘膜屏障功能中起着关键作用粘膜免疫系统可以防止病原体感染并控制各种免疫反应，使肠道菌群能够与宿主和平共处。作为NLRP3炎症小体的激活剂IL-18具有促进皮肤伤口愈合的作用，IL-18的产生程度可能决定炎症的程度和修复，因此任何IL-18产生的失调都可能破坏肠道内的这种平衡[24,27]。NLRP3-/-小鼠上皮增殖和恢复受损，肠道通透性增加，共生细菌更容易易位到结肠粘膜和肠系膜淋巴结从而使易感性增加[28]。结合目前的实验数据表明，NLRP3炎症小体可以促进肠粘膜屏障功能的建立。
（3）IL-18在IBD进展过程中的双重作用实验结果提示，在DSS诱导的肠炎小鼠模型中，IL-18基因缺陷小鼠的敏感性增加，当抑制其肠道上皮细胞及造血细胞的IL-18分泌后，同笼饲养的野生型小鼠表现出对结肠炎的敏感性减少的趋势[29]。也有研究表明IL-18可以通过促进肠上皮细胞增殖来恢复受损的肠上皮细胞，从而起到防御IBD的作用。结合其他实验的数据进行分析发现，在急性阶段的结肠炎动物模型中，IL-18促进肠上皮细胞再生，使其结肠粘膜得以修复；而在随后结肠炎的慢性化过程中，IL-18反过来负调控结肠上皮细胞的过度再生[30]。所以结合目前国内外针对NLRP3炎症小体的实验数据可以得知，如果是肠炎初发的时候，NLRP3炎症小体促进IL-18分泌，在修复损伤的肠粘膜上皮中发挥关键机制，其可能反而抑制肿瘤细胞的生成[31]。
6展望
综上，NLRP3炎症小体在维持肠道上皮完整性和促进修复方面的作用已有了较深刻的认识，并且在炎症性肠病的发生发展过程中扮演重要角色。最近的研究还表明炎症小体参与调节胃肠道微生物群，进而影响宿主对胃肠道以外疾病的易感性，包括肥胖和糖尿病。随着关于炎症小体的深入研究，调节炎症小体活动的策略可能利于为炎症性肠病提供新的治疗思路及靶点。
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