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摘要：喘息是儿童时期常见的呼吸道症状，为气流快速通过相对狭窄、甚至几乎闭合的气道时，气管壁震动而产生的声音。儿童时期，呼吸道感染是引起喘息最常见的原因。喘息可以是由于病原体的直接感染引起黏膜炎症、水肿，分泌物阻塞，也可以是因为炎症介质介导的免疫反应。如果有过敏因素参与发病，出现气道痉挛，喘息会反复发作。有些病原体感染甚至是哮喘发生的独立危险因素。本文就引起儿童喘息的常见病原体以及发病机制新进展做一综述。
关键词：儿童；喘息；病原体；研究进展
本文引用格式：程洁茹，崔振泽，迟磊，等.儿童喘息性疾病常见病原体研究新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(75):44-45.
0引言
儿童喘息性疾病是一组临床综合征，其典型症状为喘息，呼吸道感染是最常见的原因，国内有研究表明，6岁以下引起儿童喘息的呼吸道感染率高达88.4%[1]。呼吸道感染的主要病原体包括病毒、细菌、支原体和衣原体。引起喘息的年龄组、季节及发病机制各有特点。呼吸道感染相关的喘息包括多种呼吸道疾病，如儿童哮喘、毛细支气管炎、急性喘息性支气管炎、闭塞性细支气管炎等。喘息轻症可以自限，重症时危及生命。
了解引起儿童喘息发作的常见病原体、季节特征和发病机制，有助于临床判断、经验性治疗，以及针对性预防，可以减少儿童喘息反复发作甚至哮喘发生，从而改善预后。本文就儿童喘息性疾病常见的呼吸道病原体及其流行特点及发病机制做一综述。
1病毒感染
病毒感染是婴幼儿喘息最常见的原因，也是儿童哮喘急性发作的主要原因。一些病毒感染导致喘息发作，甚至是哮喘的独立危险因素。引起喘息的主要病毒有呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV），人鼻病毒（human rhinovirus，HRV）和副粘病毒[如副流感病毒，偏肺病毒（human metap-neumovirus，hMPV）]。前两者与哮喘发生的风险密切相关[2]。此外，腺病毒、流感病毒、冠状病毒等也可引起喘息发作。
病毒感染引起喘息的发病机制，总体是复杂的，是个体特征和环境因素相互作用的结果，除了病毒直接损害，还涉及机体细胞及细胞因子、相关信号通路等多种因素、多方面相互作用。大致分为以下几点：
（1）大部分病毒可以直接损伤呼吸道上皮细胞，引起局部炎症反应。
（2）呼吸道病毒感染引起的免疫反应。
（3）副交感神经高反应性。
（4）气道结构重塑。
这些促炎症反应增加了气道的敏感性，尤其在过敏性疾病患者中，其中RSV和HRV感染与儿童哮喘风险增加相关，病毒感染引起的喘息发生与抗病毒固有免疫的缺陷有关，例如干扰素在病毒感染中的缺陷，也可能与TLR3和TLR7/8等Toll样受体表达不足有关，进一步参与哮喘的发生。下面分别详述各种喘息相关病毒感染自身特点。
1.1RSV
RSV是一种RNA病毒，直径120-300nm，属于副粘病毒科，肺病毒属。分为A、B两种亚型，A亚型在我国主要流行，是诱发儿童喘息发作的首要病原体，在小于2岁的婴儿中最常见，是引起毛细支气管炎的主要病原体，流行季节分布明显，在我国为北方的冬季，南方为春夏季。
RSV感染引起毛细支气管炎，顾名思义，解剖损伤在小气道，尤其在75-300µm的细支气管，RSV感染后首先破坏气道上皮细胞，造成局部损伤，导致气道上皮细胞的变性坏死，甚至脱落，影响气道平滑肌功能，使小气道和细支气管有局部炎症反应，粘膜充血水肿，气管壁增厚，粘液高分泌，坏死细胞脱落，纤维素渗出阻塞气道，炎症反应中周围淋巴细胞大量浸润，导致气道阻塞和狭窄，从而引起喘息症状。
1.2HRV
HRV属于肠道病毒，小RNA病毒科，直径是27-30nm，是比RSV更强的哮喘发生的危险因素[3]，分为HRV-A、HRV-B、HRV-C三型，Bizzintino等[4]发现，哮喘急性发作的主要分型为HRV-C。北半球9月开始鼻病毒感染数量逐渐增加，冬春季较为明显，到第二年的3-4月份逐渐减少。我国南方地区常年可发生鼻病毒感染，高峰集中在春季和秋季。
然而，大于90%的儿童都感染过RV，而且病毒在呼吸道中可以持续很长时间[5]，但引起持续性喘息或哮喘的发生率明显低于人鼻病毒的感染率。
与其他呼吸道病毒不同，鼻病毒几乎不损伤气道上皮或其他组织造成的细胞变性，即HRV感染后直接的细胞毒性作用轻微，与症状严重程度无关。而临床症状的产生主要是由于宿主的免疫反应所致，促进下气道对变应原的炎症反应，因而加重已有的变态反应性炎症。
1.3hMPV
hMPV和RSV属于同一副粘病毒科，肺病毒亚科，直径150-600nm，季节性感染，寒温带主要发生在冬季和春季，亚热带地区主要集中在春季和夏季，我国北方冬春季高发。hMPV能感染不同年龄段的人，特别是婴幼儿，可引起呼吸道感染和喘息，许多受影响的儿童年龄不到1岁。
hMPV感染后，可引起黏液高分泌和呼吸道上皮增生、气道重塑，导致气道梗阻，伴有醋甲胆碱激发后的气道高反应性，引起喘息症状。
1.4流感病毒、副流感病毒
流感病毒属于正粘病毒家族，直径80-120nm，分为甲、乙、丙三型，甲型具有最强的致病力，表面抗原性漂移意味着不同病毒之间的抗原转换和再分配可能会导致大规模流行，而且流感的爆发是季节性的，且有特征性时程[6]，冬春季的发病率很高。
流感病毒主要侵袭呼吸道上皮细胞，与RSV类似，引起细胞变性损伤、坏死、水肿以及炎性细胞浸润。同时影响气道平滑肌功能。上皮细胞完整性破坏，会增加黏膜通透性，使炎性细胞、抗原递呈细胞更多暴露于变应原、其他感染及刺激物，容易引起混合感染，以及哮喘急性发作。
副流感病毒属于副粘病毒科，直径150-300nm，可分为1、2、3、4型，其中副流感病毒3型是感染率最高的，在婴幼儿中易引起毛细支气管炎[7]。不同季节副流感病毒感染的情况有所不同，1、3型春夏感染率高于秋冬季。
1.5腺病毒（adenovirus,ADV）
ADV是一种DNA病毒，直径70-90nm，包括52个种病毒。其中3、4、7、14型与呼吸道感染相关，其在细胞核内繁殖，与其他病毒相比，引起呼吸道上皮损伤，激活细胞因子及免疫炎症的反应更强，可伴有喘息。腺病毒可以全年引发感染，也可以流行，但是没有明显的季节性规律。
2肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）
MP是支原体的一种。它是直径为2-5µm，并可在无生命的培养基通过细胞过滤器生长和繁殖的无细胞壁的最小微生物，仅次于病毒，导致哮喘急性发作，或者难以缓解的病原体[8]，是儿童喘息发作常见的病原体，它也可以启动哮喘。MP感染可以发生在任何季节。在不同的地区，发病季节有一定的差异。北部地区是秋冬季常见，而在南方，其发病是在夏季和秋季较高。每3-7年出现一次区域性周期性流行。
MP引起喘息的发病机制包括直接毒素作用和免疫功能紊乱。出现喘息症状时导致气道炎症和气道高反应性。感染以学龄期儿童为主，6岁以下儿童喘息阳性检出率为8%-10%。
MP不仅是一种病原体，也是一种抗原。肺炎支原体感染可刺激免疫系统的THl/TH2细胞比例失衡，引起一系列细胞因子和炎症介质如IL-4、IL-5的释放，引起气道变应性炎症。国内一项研究[9]发现：哮喘患儿外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比降低，CD8+淋巴细胞百分比升高，INF降低，而IL-4升高，推断哮喘患者细胞免疫紊乱，T淋巴细胞被抑制，B淋巴细胞过度活跃，继发体液免疫功能紊乱，为MP感染后急性喘息及哮喘的发生提供了依据。
临床研究发现，MP感染可诱发哮喘发作，并与哮喘控制不佳有关。Peters的研究表明，MP感染患者难治性哮喘的阳性率为52%。这表明MP可以在气道中存在很长时间，导致定植和慢性感染，这会导致哮喘的气道炎症延长和放大，引起哮喘的症状重复。
3肺炎衣原体
肺炎衣原体是一种细胞内寄生物，引起喘息的发病机制，包括以下几点。
（1）肺炎衣原体既可以作为病原体，也可以作为抗原存在于人体中，不断刺激机体产生IgE。
（2）改善易感人群中TH2前淋巴细胞的免疫应答，促进哮喘的发生。
（3）通过介导炎症介质和粘附分子促进白细胞的聚集。
（4）慢性感染增加了宿主细胞的IL-6和碱性成纤维细胞的生长因子的分泌，导致气道重塑[10]。
4细菌及真菌
单纯细菌感染不常引起喘息，有时为混合感染，其中百日咳鲍特菌及真菌感染容易出现喘息。百日咳杆菌是一种大小为（0.2-0.5）µm×（0.5-2.0）µm的革兰阴性短细棒杆菌，以<5月龄为主，家庭中的成年患者和潜在感染者是主要的传染源。国外研究发现，百日咳患儿喘息的发生率为18.08%[11]，其发病机制是毒素和黏附素等毒力因子，如百日咳黏着素、丝状血凝素和菌毛，帮助细菌粘附宿主细胞，气管细胞毒素和腺苷酸环化酶毒素可导致细菌破坏上皮层，避免宿主的免疫系统，肺泡周围粒细胞及淋巴细胞的聚集引起间质的炎症。
真菌喜欢在黑暗、潮湿、通风不良的环境中生长。真菌的孢子和菌丝的碎片会引起过敏反应并诱发哮喘发作。烟曲霉可引起过敏性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM），也称为过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmona-ry aspergillosis，ABPA）。有研究表明，ABPA在哮喘中的比例为1.0%-3.5%[12]。在免疫功能低下及有基础疾病者中容易发病。
霉菌是户外环境中的主要过敏原。它可通过IgE介导的I型过敏反应引起支气管痉挛。Ⅳ型过敏反应可引起支气管周围炎症，并引起哮喘或哮喘的急性加重；霉菌在大气中的分布较花粉更广泛，在沿海、热带、潮湿多雨区和海拔较低的潮湿温暖地区，尤其是夏季，容易生长，该化合物的主要成分是霉菌孢子、菌丝和代谢产物。
5小结
儿童喘息性疾病的第一位诱发因素是呼吸道感染，它与哮喘的急性发作密切相关。病毒感染是婴幼儿早期喘息的首要病原体，除直接损伤外，还可引起与哮喘类似的免疫炎症反应，促进气管平滑肌收缩、腺体分泌，有些甚至可以调节气道重塑，其中，RSV和RV是儿童哮喘发生的独立危险因素，不同的病毒具有不同的流行病学特点和发病机制。肺炎支原体是导致儿童喘息发作的常见病原体，也可以引发哮喘。严重的可形成感染后闭塞性细支气管炎，造成永久气道损害。细菌性病原在喘息中的作用有限。了解不同病原引起喘息的特点，针对性预防，早期及时、快速病原学检测，针对性治疗，有助于合理使用抗生素，正确防治呼吸道感染相关喘息，对于具有高危因素的患儿早期干预治疗，以期减少反复喘息，形成更加有效的哮喘防控措施，减少肺部后遗症，改善预后。
参考文献
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