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摘要：本文通过归纳整理近年来CD20单抗联合化疗的免疫抑制机制对脾功能的影响，及温阳法干预治疗脾阳虚及免疫缺陷相关的研究进展，为探讨相关治疗的有效性及安全性，探索CD20单抗联合化疗造成的脾功能损害与中医脾虚关系，提供新思路。
关键词：CD20单抗；温阳法；脾阳虚；免疫机制
本文引用格式：盛妍欣,张文理.温阳法干预CD20单抗联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤患者后脾阳虚的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):90-91.
Research Progress of Wenyang Therapy on Spleen-Yang Deficiency in Patients with Non-Hodgkin's Lymphoma
Treated by CD20 Monoclonal Antibody Combined with Chemotherapy
SHENG Yan-xin1,ZHANG Wen-li2*
(1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan Shandong;2.Qingdao Hospital of Traditional Chinese Medicine,Qingdao Shandong)
ABSTRACT:In this paper,we summarized the effects of immunosuppressive mechanism of CD20 monoclonal antibody combined with chemotherapy on spleen function in recent years,and the research progress of Wenyang therapy in the treatment of Spleen-Yang deficiency and immunodeficiency.In order to explore the effectiveness and safety of related treatment,we explored the relationship between spleen function damage caused by CD20 monoclonal antibody combined with chemotherapy and spleen deficiency of traditional Chinese medicine.For new ideas.
KEY WORDS:CD20 McAb;Warming Yang Method;Spleen Yang Deficiency;Immune Mechanism
1CD20单抗应用于相关疾病治疗的作用机制及副作用
B细胞表面标志CD20即4次跨膜结构域蛋白A1(membrane spanning 4-domains A1，MS4A1)，是MS4A家族成员。表达于前B细胞到成熟B细胞阶段，分化为浆细胞时，CD20表达量下调[1]。正常造血细胞及其他类型造血干细胞均无表达[2]，在B淋巴细胞瘤上高表达。CD20功能尚不完全清楚，研究表明CD20具有钙离子通道的作用，与B细胞的活化、增殖、细胞周期的信号转导相关。CD20位于细胞膜上的脂筏区，与羧基端Src激酶结合蛋白(C-terminal Src kinase-binding protein，Cbp)、主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(major histocompatibilitycomplex classⅡ，MHCⅡ)、CD40等蛋白关系密切。CD20与抗体结合以后，B细胞内钙离子浓度升高，从而对细胞周期产生影响。
利妥昔单抗（Ritaximab商品名：美罗华）作为第1代治疗性抗CD20单抗，目前主要用于治疗复发或难治性低度恶性淋巴瘤或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤。此外，在慢性淋巴细胞性白血病、类风湿性关节炎等疾病的治疗上也有广泛应用[3]。为了改善第1代抗CD20单抗在临床应用中出现的耐药性和不良反应等问题，新型的抗CD20单抗相继投入基础和临床试验研究，虽然抗CD20单抗在治疗B细胞淋巴瘤时显示出很好的杀伤效果，但是对于瘤荷较大的患者，大剂量使用单抗治疗时，会产生免疫系统效应器耗竭的问题。据此增加相关免疫细胞的数量或强化剩余免疫细胞的功能等策略可能成为增强单抗疗效的有效方案，最终改善患者的预后。
利妥昔单抗是一种单克隆抗体，其主要毒副反应发生的机制可能与迅速激活补体、B淋巴细胞溶解和TNF-α释放有关。血液学毒副反应主要为贫血和白细胞下降，非血液学毒副反应主要为肝酶谱增高。
2中医脾虚与免疫功能的关系
内经脾虚证泛指因脾气虚损而引起的以脾的生理功能失常为主要表现的病理现象和病症，包括脾气虚、脾阳虚、脾虚气陷、脾不统血等。李东垣《脾胃论·脾胃盛衰论》中曰：“百病皆由脾胃衰而生也”，可见人体疾病的发生与脾胃功能受损密切相关。《素问·遗篇刺法论》云：“正气存内，邪不可干”，脾为“后天之本”“气血生化之源”，主运化而化生气血，脾胃功能健旺可以滋养人体正气，是增强人体抗病能力的基础；“邪之所凑，其气必虚”，当人体正气虚弱，无力抗邪时，邪气便侵袭人体而致病，故《灵枢·本脏篇》中有“脾坚，则脏安难伤”之说。现代免疫学研究也表明，传统中医学中所说的“脾”是人体中最大的淋巴网状内皮系统，有着广泛的免疫学内涵。
人体的免疫器官主要包括脾脏、胸腺、骨髓和肝脏。结构决定功能，因此，免疫器官的超微结构变化往往是其功能异常的物质基础。众多学者复制脾虚证动物模型进行研究，均发现脾虚动物的脾脏和胸腺等免疫器官的发育受到了限制。陈芝喜等[4]观察到脾虚模型动物脾脏、胸腺等脏器组织增殖减弱。廖乐乐等[5]研究亦表明经健脾药物干预后脾虚小鼠的免疫器官功能得到明显提高。综上，说明脾虚证与免疫器官的超微结构之间是密切相关的。
3温阳法
《内经》谓：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰；故天运当以日光明，是故阳因而上卫外者也。”以天与日喻人身之阳气，认定阳气是机体生命之本，与摄生延年，防病祛病至关重要，无论是治疗疾病，还是养生，都要以保扶阳气为本。扶阳养生的目的即在于为身体提供充足原动力，保证经络气血能相对恒定温度下按固定的路线与速率运行，濡养周身，保证生命各项活动的正常运行。
“温阳法”即“温法”，是运用具有温热性质的方药，以温散寒邪、治疗寒证的一种方法，是中医常用的治法之一。温阳法的实质是以阳气的功能活动为中心，对阳气不足产生的兼病、兼证，而采取相应温而兼汗、消、补、涩、清等治法。是通过温中、祛寒、回阳、通络，使寒邪去、阳气复、经络通，血脉和。温阳药的主要治法有温中祛寒、温经散寒、回阳救逆等。
张景岳总结出临床救治的主要药物，并将“人参、熟地、附子、大黄”称为“中药四维”[6]。四药之中，其中人参、熟地黄、附子3药均为温阳药物，可见张氏对于顾护正气重视程度之高。
4温阳法对免疫功能的作用
温阳法属于温法之一，是温通阳气的方法，现代药理研究发现，温阳药对于心肌有正性肌力作用，并且通过扩张血管、改善循环达到抗缺氧、抗休克的目的；对于消化系统有刺激胃液分泌、增强胃肠蠕动的作用；对于中枢神经系统则能兴奋交感神经，使产热增加，起到温里祛寒的作用[7]，阳虚证与免疫系统的功能变化具有一定的关联性。
4.1单味药的研究
《本草正义》描述：“附子辛热，具补益阳气功效，其性走而不守，能通行十二经，故凡阳气不足之证均可用之，尤能补益肾阳”。
日本学者MakinoT等[8]研究表明，制附子可以提高寒冷条件下大鼠自然杀伤细胞水平，提示提升自然杀伤细胞的水平是附子补益阳气功效的机制之一。附子、干姜配伍具有温阳通脉的作用，研究发现，两者配伍能提高阳虚大鼠体质量、体温，明显扩张小鼠耳廓微血管，增加血流速度，对抗肾上腺素所致微循环障碍[9]。中药现代研究显示，肉桂可以显著升高虚寒状态大鼠补体C3水平[10]，推测这是肉桂起到温经通脉、补火助阳功效的机制之一。
4.2复方的研究
4.2.1T淋巴细胞亚群
研究发现，右归胶囊能够显著提高肾阳虚模型大鼠辅助性T细胞的数量，而Treg细胞和CD8+的数量显著减少，提示温补肾阳法可以提高模型大鼠的特异性免疫功能[11]。曾清等[12]以环孢素A为对照组进行实验，参萸补血方对脾肾阳虚型慢性再生障碍性贫血的T细胞免疫功能改善的机制，结果显示，中药组除了明显降低CD8和提高CD3水平之外，较之于对照组还能明显促进CD4水平回升和CD4/CD8比值的恢复。
4.2.2非特异性免疫
朱萱萱等[13]发现，温脾实肠颗粒和温脾实肠合剂显著提高脾虚小鼠的吞噬指数和吞噬系数，表明脾阳虚小鼠的免疫功能趋于低下，而温脾实肠颗粒和温脾实肠合剂能显著纠正免疫低下脾阳虚小鼠的免疫功能。伍蓓等[48]也通过实验研究证明了温补脾肾的全真一气汤可以不同程度地提高正常小鼠和免疫抑制小鼠的碳粒廓清指数和吞噬指数，促进非特异性免疫功能。
4.2.3细胞因子
脾阳虚证模型大鼠采用附子粳米汤治疗，结果证实附子粳米汤能明显降低其血清中IL-1β、TNF-α的含量，并存在量效关系，提示这可能是其治疗脾阳虚腹痛的作用机制之一[14]。颜亭祥等[15]对肾阳虚模型小鼠应用金匮肾气丸治疗，结果显示，金匮肾气丸可以使肾阳虚小鼠模型脾细胞IFN-γ明显升高，并抑制IL-4产生，提示温补肾温阳中药能诱导小鼠Th1细胞分化，调节Th1/Th2细胞平衡。
5其它疗法
陈晓勤等[16]在三伏天用“阳虚哮喘敷贴方”对支气管哮喘缓解期患者进行穴位敷贴，每周2次，共3个月，经治疗后检测到其外周血B细胞明显下降，IgE明显降低，说明该治疗对IgE介导的过度免疫反应具有抑制作用。唐宏图[17]从临床实验和动物实验两方面，观察“双固一通”针灸法在疾病防治过程中的疗效及其对老年阳虚机体免疫功能调节的作用，检测到老年阳虚大鼠外周血免疫球蛋白IgG、IgM、IgA含量均明显增加，增强了体液免疫功能。
樊云等[18]尝试从穴位推拿的角度来探讨推拿疗法防治阳虚证的免疫学机制，通过实验观察足三里、肾俞穴位推拿对阳虚模型大鼠外周血IL-2水平变化的影响，观察结果提示该疗法可以显著提高阳虚大鼠外周血IL-2水平，从而增强阳虚大鼠免疫能力。
参考文献
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[16]陈晓勤,许勇,倪伟,等.“阳虚哮喘敷贴方”穴位敷贴对支气管哮喘免疫机制的影响[J].中国中医急症,2012,21(5):701-702.
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[18]樊云,甘水咏,吴淼,等.推拿足三里、肾俞穴对阳虚模型大鼠外周血IL-2水平影响的实验研究[J].中国疗养医学,2011,20(8):735-736.
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