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摘要：T2DM是一种多因素复杂疾病，常伴有心血管及神经病变。高血压病(HTN)是糖尿病（DM）常见并发症，易诱发缺血性卒中、脑出血等急性疾病，危害健康。大量的研究表明，DM患者发生HTN的风险是一般人群的3-5倍，本文将对Gln223Arg、Pro1019Pro基因多态性与T2DM合并高血压研究进展进行探讨。
关键词：瘦素受体基因；糖尿病；高血压
本文引用格式：徐谦,王颖,佟俊旺,等.瘦素受体基因多态性与T2DM患者合并高血压病的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):70-72.
Recent Advances in Leptin Receptor Gene Polymorphism and Hypertension in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
XU Qian1,WANG Ying1*,TONG Jun-wang2,WU Yan-ting1
(1.Affiliated Hospital of North China University of Technology,Tangshan Hebei;2.North China University of Technology,Tangshan Hebei)
ABSTRACT:T2dm is a complex multifactorial disease with cardiovascular neuropathy.Hypertension is a common complication of diabetes mellitus(DM).It is easy to induce ischemic stroke,cerebral hemorrhage and other acute diseases.A large number of studies have shown that the risk of developing hypertension in diabetic patients is 3-5 times higher than that in the general population.This article will discuss the research progress of G ln223Arg,Pro1019Pro gene polymorphism and type 2 diabetes patients with hypertension.KEY WORDS:Leptin receptor gene;Ddiabetes mellitus;Hypertension
0引言
糖尿病合并高血压（DH）为糖尿病并发病之一，严重影响人们生活质量。DM一个重大的公共卫生问题，对全球人口来说是一个巨大的健康问题。糖尿病及其相关并发症是人类健康和经济的全球性负担。心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因[1]，大量文献指出，DH往往会导致急性冠脉综合征、脑血管事件的危险明显增高。DH的发病机制复杂，影响因素多，目前尚无统一结论。很多文献认为糖尿病合并高血压与胰岛素抵抗、年龄、性别、血脂、血流动力学等相关。高健[2]等指出：体力活动、BMI、TG、TC、LDL-C、HDL-C均为DH的危险因素。明确DH的影响因素，可有效控制血压同时预防DM发生，避免心脑血管危险的发生。本文从DH的分子生物学与环境因素进行综述。
1DM、HTN流行病学
糖尿病是一种慢性疾病，可能会导致许多严重的短期和长期后果[1]，影响健康和生活质量。2010年，有2.85亿人受到影响，估计到2040年，这一数字将增加到近7亿人(Shaw等人，2010年)。根据世界卫生组织（WHO），2型糖尿病患者占全球所有糖尿病的90%[4]。在过去的几十年中，2型糖尿病的发病率也在增加[5]，T2DM是一种以高血糖和胰岛素抵抗为特征的慢性代谢紊乱，也是发生高血压(HTN)的主要风险之一(Schocken等人，2008年)。1974年，Framingham的研究表明，DM患者HTN的风险比年龄匹配的NDM患者高出2-5倍，并且与其他疾病无关。这表明了一种特定的内在机制，驱动了这一人群的高血压(Kannel等人，1974年)。全球DM患者合并HTN的总数从2000年的1200万增至2030年的约2900万[3]。不同地区及民族的DH的患病率及影响因素可能不同。
2DH发病机制
DH发病机制复杂，考虑与糖代谢紊乱，血脂、年龄、病程、性别、氧化应激、基因水平、血流动力学等有关。
3DH影响因素
3.1DH与年龄、性别、病程
关于DH与性别、病程的关系，尚无定论。在成年到衰老的过程中，由于外周血管阻力增加，间质和血管周围纤维化的增加，心肌重量逐渐增加。同时，左室舒张末期内径减少，心肌质量/体积比增加。在左室收缩功能方面，有报道显示左室收缩功能的变化与年龄有关，而超声心动图的收缩指数与年龄相关，而老年人群的收缩指数的变化较小。提示收缩压（SBP）随着年龄增大而增大。Masaya[3]在2型糖尿病患者左室舒张功能发现以上指标被认为是恒定的，但在整个生命周期[4]，而左室舒张功能已知更强烈的影响心血管机械变化影响舒张压（DBP）变化，对比收缩功能。评价左室舒张功能的超声心动图指标有：二尖瓣环速度E波(舒张早期二尖瓣反流低速度)、二尖瓣环速度a波、组织多普勒E‘速度(二尖瓣环速度)、E/e'比值、肺静脉flow型。在成年期，e波和a波的高度分别下降和增加，e/a比值随着年龄的增长而逐渐减小。国内外大量研究表明：提示随着年龄增长，DBP成年后逐渐减小。随着年龄增长，SBP升高，DBP逐渐下降，脉压增加提示中心动脉的硬化以及周围动脉回波速度的增快导致收缩压增加。伴随HTN病程的发展，逐渐加重引起左心室肥大和扩大的心脏结构改变，本次研究结果与李佩珍[7]等学者论著中指出：在温州地区148例HTN合并肥胖，122例HTN合并非肥胖患者中，年龄及性别在DH中不是危险因素。而与Weberg[2]等学者的研究结果在3668例高加索地区HTN患者人群调查研究中提示性别是引起HTN的独立因素，以上均无统一定论，考虑可能不同地区、民族差异所致。
3.2DH与肥胖
BMI是临床上评价肥胖的指标。由于基于代谢综合征的肥胖，血管中的炎症细胞因子(如IL-6)的分泌增加，全身IR开始升高。然后，这种胰岛素抵抗（IR）进一步促进胰岛素（INS）分泌，导致INS过剩状态。全身性INS过量状态导致细胞内INS信号转导异常。同样，它也会导致心肌中脂肪酸氧化增加，葡萄糖摄取减少，细胞内代谢受损。因此，反应性氧化应激增加，线粒体功能紊乱，导致ATP生成减少，影响心输出量。此外，据报道，HF患者心肌细胞INS信号转导被激活，过量的INS信号是导致HTN的原因之一[8]。同时，交感神经系统的激活、RAS的增强、钠的保留以及循环血浆体积的增加，都是伴随着炎性因子的分泌增加和INS抵抗的加重而发生的。有报道称70%HTN患者为肥胖人群，BMI每上升2Kg/m2，SBP及DBP都会有所上升。靳彤[6]等学者研究结果提示BMI是DH的独立危险因素。另有国外报道[9]，肥胖是HTN引起病变的危险因素观点矛盾，但由于DM患者会出现消瘦症状，患者病程延长，消瘦会更加明显，故BMI低与减退的ß细胞功能有关。鉴于我国社会体检不完善，DM的确诊及治疗较晚，进而引起DH时，BMI反而差异较小，大血管病变是DM患者致死致残的主要原因，病程长，发现晚，应当进一步完善BMI与DH的关系。
3.3DH与吸烟
香烟含有尼古丁等炎性物质，炎症环境下血管壁的顺应性丧失和适应性重塑的原因是血管内皮，并有氧化应激反应，氧化应激通过其对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的影响，保护EPC免受过氧化氢介导的细胞死亡；这种作用延伸到其他组织[20]。促红细胞生成素引起的氧化应激增强有助于一氧化氮的降解，而一氧化氮是激活和动员内皮祖细胞所必需的[19]。这些物质通过收缩周围血管的方式引起血压水平的上升。Tatenda[10]认为在糖尿病患者中，血糖水平升高会导致血管内皮细胞的糖基化，从而导致血管的改变，如血管变窄和新生血管的萌发，这是一种易碎和有破裂危险的疾病。血管干细胞的糖基化导致遗传过程的改变，从而导致外膜、内膜的扩张和异常血管的形成。同时，存在的EPC功能失调，向需要补救的地区迁移能力差；对于长期吸烟者，血管内膜严重受损，血管壁厚度增加，促进HTN的发生及发展，进而吸烟与HTN有明显相关性。目前多项研究中所得研究结论不一，靳彤[6]在原发性高血压的研究进展结果得到相似结果。
3.4糖尿病合并高血压与血脂
血脂异常为大血管病变的重要危险因素，也是高血压发生的重要原因。体内脂肪进人组织后释放过多的游离脂肪酸进人血液，血浆中VLDL水解形成中度脂蛋自和LDL，脂蛋自沉积在血管壁上，从而造成血管壁损伤，弹性改变，斑块形成，血流受阻，血管内压增加产生BP升高。但也有不同研究结果，在HTN组与NHTN组两组之间TC,LDL-C,等血脂有明显的差别。在2002年之后进行的ＷＨＯ研究中，升高的TC在全世界的三分之一心血管事件中负责。George[12]指出2019ATICA是唯一大规模的健康调查发现，希腊人群中自我报告TC血症的患病率为11%-23%(男性11-23%，女性为10-24%)。根据Elstat估计，TC血症患者中高血压占30%，报告了高TC症（几乎40%）的患病率较高。靳彤等多数学者认为高血脂为影响DH的重要因素，另外NCEP指南建议，HTN患者LDL-C应该控制在100mg/dL(2.59mmo1/L)以下。因此仍需进一步完善研究血脂与DH的联系。
3.5DH与糖代谢紊乱
HA1c作为糖DM重要检测指标，事实上，DM患者血清中的长期高血糖状态炎性细胞因子(如TNF-α和IL-6)的浓度增加。在DM状态下，神经激素的激活表现在系统和组织水平，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)、内皮素-1(ET-1)和交感神经系统的上调。局部RAS活性增强导致糖尿病心脏功能异常。高糖浓度可增加心肌细胞和心肌成纤维细胞RAS的激活和血管紧张素Ⅱ(AII)的产生。国内外多项研究结果一致认为，HTN患者中合并DM的人群高于一般人群,WＨＯ曾经对５０多个国家进行调查发现，DM患者中合并HTN的患者已经达到20%~40%。Machea-la[12]等学者发现发现HTN和FPG密切相关。WelLborn等对比了HTN患者与正常BP者的INS水平，发现HTN患者的空腹及餐后血INS水平显著高于正常血压者。均与本次研究结果保持一致。
3.6DH与冠心病
冠心病（CAD）患者动脉管壁变硬、失去弹性，血管内膜出现脂质和复合糖类集聚和纤维组织增生等病变致血管狭窄或阻塞，Giuliu[14]表示在糖尿病心脏中，纤维化的增加是由于胶原沉积增多，加上ECM蛋白结构和周转异常(Tate等人，2017年)。促纤维化因子表达上调可导致ECM蛋白异常沉积。同时，ECM降解酶金属蛋白酶活性的降低(Westermann等人，2007年)可能导致ECM的积累。高血糖导致晚期糖基化终产物(AGEs)的形成，这是蛋白质或脂类和糖的胺残基之间非酶结合的结果(Cooper，2008年)。AGEs损害其潜力与其交联胶原分子的能力有关，这增加了它们对蛋白质分解的抵抗力，减缓了它们的周转(Aronson，2003年)。AGEs还可能与心肌细胞膜上其受体结合，进一步促进促纤维化和促炎症信号，并增加氧化应激介质的表达(Yamagishi等人，2012年)。影响心肌收缩舒张功能，引起血压升高。多数学者认为，HTN与CAD存在相关性。纪德凤在CAD合并HTN患者中医证型与冠脉病变相关性的研究结果一致，CAD合并HTN组的冠脉病变以多支病变、4级程度狭窄为主,并且CAD合并HTN组Gensini评分明显高于CAD组。冠脉病变程度与BP分级成正相关。
3.7瘦素与瘦素受体
瘦素(LEP)在1994年的克隆是糖尿病及高血压研究的一个重要里程碑。LEP或其受体（LEPR）中的突变是由基因突变，使中枢神经元电路失调引起的。从瘦素缺陷型肥胖小鼠(OB/OB)的首次发现、LEP和瘦素受体LEPR基因的克隆方面，已经了解了LEP及其在中枢神经系统中的作用。
Leptin来源于位于7号染色体上的LEP基因，该基因转录167个氨基酸肽，分子量为16 kd。瘦素属于长链螺旋细胞因子家族，根据其晶体结构，还包括人生长激素等。Heike指出LEP主要从脂肪组织分泌到循环中。LEP的表达和循环水平表现为昼夜节律、营养状态的变化而变化[16]。禁食会降低血清LEP水平，而喂食或肥胖则会增加LEP水平[15]。LEP的表达和分泌受到多种因素的调节，如炎症细胞因子、糖皮质激素和INS此外，交感神经NE的释放和脂肪组织中β-肾上腺素能受体的激活是LEP注射后降低LEP基因表达的关键。循环LEP水平也反映了LEP的生理效力，因此ob/ob小鼠对注射的LEP有明显的反应，而高LEP血症则导致LEP反应减弱[22]。总之，有令人信服的证据表明，高LEP血症导致瘦素抵抗。
6种瘦素受体亚型(lEPRa-f)是通过LEPR基因(也称db基因)的选择性剪接而产生的。这些异构体有一个共同的瘦素结合域，但在细胞内结构域不同。LEPRa，b，c，d和f是跨膜受体，它们都具有与JANUS激酶2(JAK2)结合所需的方框1基序。LEPRe独特地缺乏跨膜结构域，是一种可溶性LEPR亚型，允许LERE与循环瘦素结合，抑制中枢瘦素转运。LEPRb是一种典型的I类细胞因子受体，没有内在激酶活性；相反，瘦素与LEPRb结合使JAK2被招募和激活，JAK2本身和三个酪氨酸残基在LEPRb上磷酸化(Y985 Y1077和Y1138)。Y985激活SRC-同源性2结构域蛋白(SNP-2)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号，介导瘦素信号通路的负反馈信号。Y1138激活STAT 3信号，介导LEP对神经内分泌功能的主要影响。瘦素诱导的PSTAT3也被用来指示LEP敏感性的相对变化，瘦素抵抗的生理状态被瘦素激活的STAT3降低而被很好地重新描述。
LEPRb信号与两个适配器分子相连，它们作为LEP信号的负调节因子：抑制细胞因子信号传导-3(SoCs-3)和磷酸酪氨酸磷酸酶-1b(PTP1B)。（1）瘦素诱导的PSTAT3和SoCS-3肽通过与Y985和JAK2结合，阻断经典的反馈抑制途径中的瘦素信号通路，从而增加SoCS-3基因的表达。选择性突变Y985，以防止瘦素诱导的Y985磷酸化，导致瘦素信号增强的瘦素小鼠，并证明了Y 985在负反馈信号传递中的作用。SOCS-3的过表达降低了瘦素信号；相反，杂合子SOCs-3缺失(纯合子动物是胚胎致死性的)提高了瘦素的敏感性，降低了高脂肪饮食(HFD)引起的体重增加。同样，PTP1B mRNA被STAT3信号上调，PTP1B缺乏导致瘦素作用增强，尽管PTP1B与LEPRb的确切相互作用尚不完全清楚。最重要的是，瘦素抵抗小鼠下丘脑PTP1B和(或)SOC-3mRNA表达增加，从而导致其瘦素抵抗。（2）JAK 2也可以在多个氨基酸残基上磷酸化，从而调节JAK 2的活性和LEPRb信号转导，例如胰岛素受体底物(IRS)的磷酸化和激活磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)。瘦素还调节5‘-腺苷一磷酸激活蛋白激酶(AMPK)磷酸化，这是一种调节能量通量的代谢主开关。在外周组织中，瘦素刺激AMPK活性，促进分解代谢途径(脂肪酸氧化，葡萄糖转运)。相反，在大脑中，瘦素抑制AMPK活性，AMPK通过调节下丘脑神经肽来调节食物摄入。
3.8瘦素与DH
T2DM患者表现高血糖，往往高胰岛素血症，产生IR。瘦素对血糖稳态有很强的影响[100]。瘦素直接参与葡萄糖稳态的最早证据来自于瘦素或瘦素受体缺乏的小鼠。ob/ob缺乏的小鼠都有明显的高血糖、高胰岛素血症和FPG。脑瘦素作用的降糖作用涉及INS依赖和INS非依赖性机制。考虑到INS在调节血糖稳态方面的既定作用，一些实验证实瘦素能改善INS敏感性[15]。然而，除了这种INS增敏作用外，最近的研究表明LEP也能降低血糖水平，而不依赖于胰岛素。这种INS非依赖性的作用在切除胰腺β-细胞和胰岛素缺乏症的小鼠和大鼠中得到了令人信服的显示，在STZ治疗中，中枢LEP使其重度高血糖完全恢复正常。以上均支持伴随糖尿病发展伴有高瘦素血症。瘦素-瘦素受体轴在控制血压起着重要的作用。此外，它还能刺激CNS及RAAS的活动，导致血管收缩。瘦素通过NO和内皮衍生的超极化因子释放，诱导内皮依赖性血管扩张，从而对血压产生中性作用。然而，已经证明LEPR存在于血管平滑肌细胞上，这些细胞可能是LEP的直接靶点。瘦素受体Gln223Arg、Pro1019Pro基因多态性可能通过瘦素受体蛋白结构或数量的改变影响血压的变化。
DH的发生是LEPR基因多态性及环境因素共同作用的结果，LEPR基因多态性类型将可能对该病治疗提供思路。我们认为要切断导致基因变异及相关环境危险因素（血糖控制、吸烟、冠心病）包括以后从基因水平进行探讨，有助于临床防治工作。
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