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摘要：随着社会的进步,创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)的发生率在国内外不断增加，仅次于四肢骨折[1]，TBI后可导致腺垂体功能减退并出现一系列临床症状。近年来，越来越多的人关注到TBI后激素水平变化,认识到其与患者病情的预后的重要关系[2-4]。目前关于TBI后垂体功能低下的发病机制、发病诱因、筛查与诊断、治疗几方面有大量研究,本文对相关进展进行简要综述。
关键词：TBI;垂体功能
本文引用格式：王新军,刘婉清,张恒威.TBI后垂体功能低下研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):84-86.
Advances in Research on Hypopituitar Function after TBI
WANG Xin-jun*,LIU Wan-qing,ZHANG Heng-wei
(Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou Henan)
ABSTRACT:With the advancement of society,the incidence of traumatic brain injury(TBI)is increasing at home and abroad,second only to limb fractures[1],TBI can lead to hypopituitarism and a series of clinical symptoms..In recent years,more and more people are paying attention to changes in hormone levels after TBI,recognizing its important relationship with the prognosis of patients’conditions[2-4].At present,there are a lot of researches on the pathogenesis,pathogenesis,screening,diagnosis and treatment of hypopituitarism after TBI.This paper briefly reviews the related progress.
KEY WORDS:TBI;Pituitary function
0引言
近年来，创伤性颅脑损伤（TBI）已成为影响全世界公共健康的问题，死亡率和致残率极高[5]，TBI死亡的原因显示，大约62%的患者是因TBI后引起的并发症而死亡，而其中由于神经内分泌功能失调而导致内环境平衡破坏的TBI发生率约为55%，严重影响患者生存质量,给患者及其家人带来了严重的心理创伤和经济负担，成为阻碍患者回归社会难以逾越的一座大山。有研究发现TBI后垂体功能减退的发生率呈上升趋势。但大部分脑外伤后垂体功能减退的患者临床上不能早期诊断，是由于垂功能减退的表现较为隐匿，不易在临床上发现，需借助激素检查来进一步诊断。本文就近年来创伤性脑外伤后垂体功能减退症研究进展进行综述。
1TBI后垂体功能低下的发病情况
100多年前TBI后垂体功能低下在就已被人们所认识到,1914年Simmonds报道了第1例垂体功能低下的病例，对垂体功能减退症（hypopituitarism）作出首次临床描述，即指垂体本身激素分泌减少或下丘脑释放激素不足导致垂体不能提供足够的激素以满足机体的需求。而后第1例TBI后垂体功能低下病例在1918年由Cyran报道，但在以前相关研究报道较少，直到2000年，Benvega[6-7]等报道367例TBI后垂体功能低下病例，人们才越来越多地认识到TBI后容易出现垂体功能异常。Bushnik等[8]在TBI后1年以上的64例患者中发现90％的患者至少有1个垂体激素轴异常。德国一项针对10个横向研究及4个前瞻性研究项目共1015例TBI患者荟萃分析[9]研究中，得出至少有27.5%的患者存在垂体功能减退，其中从外伤严重程度来看，轻型TBI、中型TBI、重型TBI发生率分别为16.8、10.9%、35.3%，且在研究中发现，GH和促性腺激素是所有垂体激素中最常见的缺乏激素。[10]德国多中心研究显示，TBI后12个月的随访中，有21%的患者垂体功能受损，其中GH缺乏占5%，性腺功能减退占9%，肾上腺皮质功能减退占4%,TSH缺乏占12%;提示约20%的TBI患者可能发生垂体功能减退。
TBI病程的任何时期都可出现腺垂体功能减退,呈短暂性，持久性，甚至终生存在。70-90％的垂体前叶由门静脉供血[5]，门静脉从垂体茎下的游离部分升起，这些血管在TBI中特别容易受损。垂体自身有很大的容量储备，垂体前叶的2/3被破坏后才会出现激素缺乏的相关临床表现，90％被破坏后，垂体分泌才会停止。在垂体茎发生外伤性破裂后，残存的细胞可以增殖，使垂体前叶功能恢复，TBI后仅显示短暂的垂体前叶功能减退[11]。LiebermanSA[12]等对70名TBI后平均13月的患者进行了神经内分泌功能的评估，结果15%的患者有生长激素缺乏，46%的患者清晨皮质醇水平低下，22%的患者促甲状腺素和/或游离甲状腺素(FT4)低于正常值。Agha[13]一项研究发现许多患者遗留有永久性多种垂体前叶激素缺乏症。
TBI后腺垂体功能减退可为单一或者多个垂体轴改变，其中肾上腺功能减退和性腺功能紊乱最常见[14]，ACTH缺乏可加重颅脑外伤症状并延缓神经功能恢复，影响幸存者生活质量甚至危及生命。目前临床中尚未对颅脑损伤患者进行内分泌功能的检查，并且TBI后垂体功能减退临床表现缺乏特异性，所以临床上易误诊、漏诊，因此早期诊断对改善患者的预后有重要意义。
2损伤机制
目前对TBI后垂体功能缺乏的病理生理机制尚未研究清楚。目前存在着以下多种解释。
2.1血管假说
外伤后垂体血管容易受到损害。垂体位于蝶鞍内，上面覆盖较硬韧的双层硬膜。较长的垂体门静脉提供70％的垂体血液供应，主要是腺体外侧部。鞍隔以下，短的垂体门静脉提供30％的中心部的血液供应。90％的垂体前叶由垂体门脉系统供血，门静脉与垂体柄伴行，通过鞍隔孔来支配垂体前叶，长行的门静脉血管特别容易受损。496例急性TBI后死亡患者进行尸检的解剖资料表明，大约21％的病例在垂体前叶发生出血或坏死，16％在垂体柄，22％在垂体后叶[15]。有研究报道[16]了76例PTHP患者，其中79％在下丘脑一垂体水平存在血管损伤(出血或梗死)的神经放射学(CT扫描或MRI)证据。Salehi[17]等对30例TBI后存活3h～7d后死亡的患者做尸检研究，发现13例(43％)患者垂体标本显示腺垂体不同程度的急性梗死，梗死的范围从局灶到90％不等。Schneider等[18]报道，23.3％～59％的TBI后腺垂体功能减退患者尸检有垂体、垂体柄的出血和坏死，认为颅内压升高导致垂体门脉血管供血中断是垂体梗死的机制之一。
2.2自身免疫假说
最近的研究表明自身免疫与TBI后垂体功能减退的发展之间可能存在相互作用[19-20]。在少数研究中已经研究并显示垂体功能障碍在抗垂体抗体（APA）和抗下丘脑抗体（AHA）阳性的患者中更为严重[21-22]。最近，一项为期5年的前瞻性研究也表明，AHA和APA抗体阳性的患者垂体功能障碍明显增多[23]。由于血脑屏障的破坏，在TBI后可能形成抗体，这使得脑蛋白质可以渗入循环，引起免疫反应。此外，对于具有更高滴度的垂体抗体的患者，发展垂体功能缺失的发生率更高，而垂体功能的恢复与阴性抗体滴度有关[24]。
2.3缺血/缺氧性损损伤
TBI后出现的低血压、低氧血症、颅内压增加、脑血流量变化、代谢变化，均可导致垂体缺血、缺氧性损伤。血液、代谢产物以及炎性物质等刺激使血管痉挛，可进一步加重垂体缺血缺氧，这在外伤性蛛网膜下腔出血患者中表现最为明显。TBI后脑组织代谢出现紊乱，乳酸在缺氧条件下糖酵解，细胞膜的通透性增加，脑水肿加重，进一步加重缺血缺氧。
2.4结构损伤假说
TBI后，由于严重的脑血液循环障碍或者下丘脑-垂体、垂体柄的正常解剖结构被破坏，引起机体的神经内分泌反馈调节机制紊乱。Agha等[25]通过对以往死于TBI患者的尸检报告综合分析，总结得出26%～86%的患者是由于损伤了下丘脑、垂体腺、垂体柄而导致死亡的，而且分析TBI后1周内死亡的患者中，发现垂体前叶坏死发生率比1周后死亡的患者更高。颅底骨折，特别是颅前、颅中窝交界的蝶鞍部骨折，垂体肿胀，脑疝等均可影响甚至破坏下丘脑及垂体门脉系统的血供，造成下丘脑和垂体前叶缺血坏死。
3发病相关因素
3.1受伤类型
TBI后可引起垂体直接或间接损伤。Yang等[26]回顾性研究3l839例TBI患者资料，发现颅底骨折和颅内出血分别与TBI后1年和5年的腺垂体功能减退显著相关。曾浩[27]等人认为，颅底骨折、弥散性轴索损伤、中线移位＞1cm是发生内分泌功能低下的影响因素。颅底骨折可直接造成下丘脑、垂体、神经及其血管的机械性损伤，尤其是外力作用影响较大时，可引起脑水肿加重；且颅底骨折后若发生脑脊液漏，可使垂体细胞内环境发生变化，导致垂体功能异常。轴向剪切的直接机械损伤也可导致下丘脑-垂体损伤；这种损害特别影响垂体长血管和垂体柄内的门静脉毛细血管，从而导致垂体前叶梗死。相反，由于垂体后叶的血供来源于较短的垂体血管，较不容易损伤后叶。不过这种机械损伤通常并不常见。当头部受到钝性暴力作用时，由于头部运动所产生的剪切力、牵张力和旋转力的综合作用，使脑内神经纤维被牵拉或扭曲过度，致使神经纤维撕裂。头部受钝力作用时，不仅脑白质损伤，而且应力沿脑的中轴向纵深发展，直接导致胼胝体及脑干损伤撕裂，继而导致垂体直接损伤或间接损伤。外伤所致脑血肿，脑水肿，脑高压导致脑室受压，脑室或中线结构向不同方向移位，大于1cm可引起垂体缺血、坏死、梗死。
3.2受伤严重程度
临床上评估TBI严重程度最常用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)。骆实等人[28]研究发现，颅脑损伤患者急性期内分泌功能有异常变化，中、重型颅脑损伤后早期PRL、Cor、GH、FSH与GCS评分呈正相关，但轻型颅脑损伤患者的PＲL、FSH、Cor水平变化不大。有学者研究发现，[29]急性脑外伤后,外周血PRL水平明显升高,表现出明显的时相依赖性变化,峰值在受伤后12小时。升高的程度与脑损伤的程度(GCS评分)有关,脑损伤越严重,PRL水平越高,持续时间越长。在丹麦一项[30]纳入104例患者的研究队列中发生垂体功能减退的风险随TBI病情加重而增加。因此，严重TBI患者对垂体功能减退影响越大。此外，也有研究发现[31]FT3水平与GCS呈明显正相关，T3水平可反映患者的病情严重程度。
3.3应激反应和短暂药物效应
各种来自机体内外的不利因素（脑出血、中毒、休克、缺氧、感染、疼痛、低温等），均可引起机体的一系列全身非特异性反应，机体为了应对种有害刺激因素而做出的反应，即应激反应。其主要特点为下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺髓质系统的兴奋激活以及许多其他神经递质、激素、细胞因子的变化。这些变化有可能混淆于TBI引起的垂体功能变化。TBI应激刺激通过传入神经投射到下丘脑室旁核进而刺激促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin.releasing hormone，CRH)神经元分泌大量的CRH，后者通过垂体门脉系统进入垂体前叶，刺激垂体前叶释放ACTH。ACTH作用于肾上腺皮质，促进COR的合成和释放，血清COR迅速升高[32]。TBI后免疫系统也被激活，免疫细胞所分泌的细胞因子如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor-alpha，TNF）可在下丘脑、垂体和肾上腺皮质等多个层面激活HPA轴，促进CRH、ACTH和COR分泌；免疫复合物也可直接作用于肾上腺皮质，使COR产生增加。Lee[33]提出TBI刺激下丘脑引起垂体激素释放激素分泌增加，从而使垂体激素分泌增加；而TBI后垂体功能减退症可能是由于生理应激反应过于强烈而引起，并非一定存在正常解剖结构的破坏。另外，垂体分泌的激素属于蛋白质类，而有些药物可引起蛋白的相互反应，如芬太尼、异丙酚和咪达唑仑。TBI患者应激反应强烈、躁动明显时，使用这些药物可以降低应激反应,同时会不同程度地影响神经内分泌功能。Oltmanns[34]等发现，使用芬太尼后会出现继发性肾上腺功能不全，逐步减少芬太尼的剂量1周后下丘脑一垂体一肾上腺轴功能明显改善，认为阿片类药物会抑制机体对有害刺激的反应。中、重型TBI死亡原因分析显示，大约62％的患者死于并发症，而其中由于神经内分泌功能紊乱造成内环境平衡破坏引起死亡者十分常见，发生率为55％，其原因是由于中、重型TBI往往伴有脑干、下丘脑和垂体的损伤，引起过度的应激反应，导致水与电解质代谢紊乱和多器官功能障碍。TBI所致的死亡病例中约有一半死于伤后生理和代谢异常以及免疫功能障碍[5]。
4筛查与诊断
4.1激素筛查
大部分脑外伤后垂体功能减退的患者临床上不能早期诊断，是由于垂体功能减退的表现较为隐匿，不易在临床上发现，且容易被TBI后遗症掩盖，因此，PTHP的诊断需借助于激素筛查，但毫无目标进行激素筛查的策略，不仅不能给患者带来益处，而且还会浪费医疗资源，需借助激素检查来进一步诊断。在2005年发表的共识指南中，建议对所有中重度TBI患者进行垂体功能筛查[35]。此外，该领域的一些专家还建议，从实际的角度来看，全球筛查将侧重于中度或重度头部创伤患者（GCS＜13）[36]。但是，这些建议不是基于证据的。然而，正如上面Schneider等人的荟萃分析中所提到的,MTBI患者即使轻微也有显着（16.8％）垂体功能低下的风险频率高于中度TBI患者（10.9％）。基于这些发现，Schneider等人[18]建议所有因TBI住院的患者应考虑进行内分泌评估。有研究强调[37]几乎所有纳入研究的MTBI患者都是住院患者。因此，根据目前的数据，MTBI患者需要住院治疗（特别是在重症监护室）至少24小时，应进行垂体功能障碍筛查。
4.2影像学筛查
TBI后垂体功能低下的诊断离不开影响学支持，几乎都会进行MRI检查，尽管存在正常的常规磁共振（MR）图像，但可能存在持续的垂体缺陷。关于常规脑MR图像出现的TBI患者垂体微垂结构变化与垂体功能的关系知之甚少。有研究[38]量化人类创伤性脑损伤中正常出现的脑的垂体表观扩散系数（ADC）的变化。采用定量回波平面成像采集方法，在损伤后7天扫描42例诊断为轻度颅脑损伤，脑部影像正常的患者，获取ADC参数地图。将平均垂体ADC值与对照组（n=30）进行比较。结果与对照组相比，TBI组垂体ADC显着降低。此外，垂体功能障碍的TBI患者与垂体功能正常的患者相比，平均ADC要低得多。得出垂体ADC是创伤性损伤后垂体损伤的敏感和独立标志物，有助于检测正常脑出现脑垂体微观结构损伤。
5治疗
目前有研究对[39]伤后12个月患者行GH替代治疗发现，治疗后垂体功能低下组患者残疾程度评分显著优于治疗前，从而得出结论GH替代治疗有利于垂体功能低下患者的恢复。
近来有研究表明，颅脑创伤后会引起垂体功能低下，其临床症状与脑外伤后遗症表现之间非常相似，常被误诊为脑外伤后遗症，以致患者无法得到合适的替代治疗[40]。颅脑创伤后垂体功能低下是导致患者后遗症，影响患者神经行为障碍和生活质量障碍恢复一个重要原因。因此在颅脑创伤患者中早期预测和诊断各型慢性垂体激素低下的发生，为早期积极有效地施行激素替代治疗提供重要依据，对改善颅脑创伤患者的预后具有非常重要的意义。
6展望
所有先前的研究缺乏一个特定测定垂体功能低下的动态指标[41]。由于缺乏一致性，很难选择哪种动态试验优于评估TBI后的垂体功能，因为垂体反应在TBI后非常难以预测。因此，需要进一步的纵向研究比较不同的临床试验以标准化诊断策略。重点确定在后期阶段各个点的激素的近似水平，以确定指导早期和及时治疗的临界值。该领域的其他一些值得进一步研究的领域包括：对头部损伤的正常神经激素反应是什么？如何预测TBI引起的垂体功能减退症和谁应该接受筛查？是否有可能预测垂体功能的恢复？
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