雷公藤多苷治疗成人紫癜性肾炎随机对照试验的Meta分析论文（附论文PDF版下载）

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摘要：目的 系统评价 TG 治疗成人 HSPN 的疗效和安全性。方法 计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、Wanfang Data、VIP 及 SinoMed，并手工检索国内相关杂志及会议资料，全面收集 TG 治疗成人 HSPN 的 RCT，检索时间均为从建库到 2017 年 7 月 30 日。由 2 位研究员按照纳入标准和排除标准独立筛选文献、提取数据及评价文献质量并进行交叉核对后，运用RenMan5.3 统计软件进行 Meta 分析。结果  共纳入 12 项 RCT，838 例患者，试验组及对照组均 419 例。试验组采用 TG+GC 或者TG+ACEI 治疗，对照组采用单用 GC 或者单用 ACEI 或者LEF+GC 治疗。Meta 分析结果显示：TG+GC 组有效率优于 GC 组（RR=1.20， 95% CI[1.13,1.27]，P<0.00001）或者 ACEI 组（RR=1.26，95% CI[1.03,1.55]，P=0.03）；LEF+GC 组有效率优于TG+GC 组（RR=0.47，95% CI [0.25,0.88]，P=0.02）；试验组治疗后总有效率优于对照组（RR=1.17，95% CI[1.11,1.24]，P<0.00001）。虽然 TG 试验组降低 24 小时尿蛋白定量（MD=-0.14，95% CI[-0.85，0.57]，P=0.70）、升高血清白蛋白（MD=-0.14，95% CI[-0.85，0.57]，P=0.70）及其总体不良反应发生率（RR=1.29，95%  CI[0.85,1.98]，P=0.24）与对照组相比差别无统计学意义，但是试验组在缩短尿隐血转阴时间（MD=-8.64，95% CI[-11.0,-6.27]，P<0.00001）、尿蛋白转阴时间（MD=-7.14，95%CI[-8.98,-5.29]，P<0.00001）、水肿消失时间（MD=-4.16，95%CI[-7.36,-0.95]，P=0.01）、高血压缓解时间（MD=-7.38，95%CI[-10.05,-4.71]，P<0.00001）及降低复发率（RR=0.20，95%CI[0.09,0.47]，P=0.0002）方面均优于对照组。结论 当前证据表明，TG 治疗成人 HSPN 可提高临床总有效率、降低复发率，但无法缓解不良反应发生率。受纳入研究数量和质量的限制，尚有待于大样本、多中心、高质量研究进一步加以论证。

关键词：雷公藤多苷；过敏性紫癜性肾炎；随机对照试验；Meta 分析；系统评价

本文引用格式： 汪靓雯 , 邹新蓉 . 雷公藤多苷治疗成人紫癜性肾炎随机对照试验的 Meta 分析 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(72):175-179.

0引言

过敏性紫癜（Henoch-Schonlein  Purpura，HSP）是一种循环免疫复合物介导的系统性小血管炎，临床主要侵犯皮肤、胃肠道、关节和肾脏，多发于儿童 , 成人比较少见 [1]。其长期预后取决于肾脏受累的严重程度 [2] ，成人 HSP 发生肾损害的可能性和严重程度远高于儿童 [3]。过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein Purpura Nephritis，HSPN） 是过敏性紫癜所引起的继发性肾小球肾炎，其发病机制目前尚未明了，可能机制包括免疫反应、炎症机制、凝血系统和基因易感性等多个方面 [4]。临床表现除皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛、黑便外 [1] ，还可表现为不同程度的镜下血尿、蛋白尿、肾病综合征及肾功能不全，甚至可表现为急进性肾炎。成人 HSPN 无论临床表现还是病理改变均较儿童重，预后较儿童差，因此成人 HSPN 患者需要更加积极的治疗 [5]。

目前 HSPN 尚无统一治疗方案，KDIGO 指南推荐血管紧张素Ⅰ 转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂（ARB）及糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）, 对是否使用免疫抑制剂存在很大争议 [6]。雷公藤多苷（Tripterygium Glycosides，TG）是我国自主研发的中成药，具有较强的抗炎及免疫抑制作用，已被广泛地运用于临床。近年来已有许多文献对 TG 治疗 HSPN 的疗效及安全性进行了报道。为此，本研究基于循证医学的方法，系统评价雷 TG 治疗成人HSPN 的安全及有效性，旨在为临床治疗成人 HSPN 提供务实的证据。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型
公 开 发 表 的 TG 治 疗 成 人 HSPN 的 随 机 对 照 试 验（Randomized Controlled Trial,RCT），语种仅限中、英文。

1.1.2研究对象
①年龄 >14 周岁的 HSPN 患者；
②年龄、性别、种族不限。

1.1.3干预措施
对照组采用单纯西药治疗，包括激素、免疫抑制剂、降压药、抗凝剂等，试验组采用雷公藤多苷 + 西药治疗。

1.1.4结局指标
①主要结局指标：临床总有效率，复发率，不良反应；
②次要结局指标：24h 尿蛋白定量，血清白蛋白，尿蛋白、尿隐血转阴时间，水肿消失时间，高血压缓解时间。

1.1.5排除标准
①数据不全、存在错误或者无法获取全文的文献；
②对于重复发表的文献，仅纳入数据最全、随访时间最长的研究； 对于同一研究的多次结局指标的测量 , 采用随访时间最长的数据报道；
③系统评价 / 综述；
④回顾性研究。

1.2文献检索策略
计算机检索与手工检索相结合。检索时间均为各数据建库 至 2017 年 7 月 30 号 。 以 “Tripterygium wilfordii,Henoch- Schonlein  purpura  nephritis”为检索词，检 索外文数据库PubMed 、 EMbase 及 The Cochrane Library； 以 “ 雷 公 藤 多苷，雷公藤多甙，紫癜性肾炎”为检索词，检索中国知网数据  库（China  National  Knowledge  Infrastructure，CNKI）、万方数据库（Wanfang  Data）、重庆维普中文科技期刊数据库 (Chongqing VIP  Chinese  Science  and  Technology Periodical Database,VIP) 及中国生物医学文献数据库（SinoMed）。手工检索：手工检索相关综述、会议论文及纳入文献的参考文献， 并检索最近一期与中医相关各核心期刊，尽量降低漏检率。以 PubMed 为例，其具体的检索策略见框 1。


1.3文献筛选与资料提取
由 2 名研究员独立进行文献筛选和资料提取，完成后进行交叉核对，若产生分歧，则通过讨论解决，所缺资料尽量与原作者取得联系予以补充。文献筛选时将不同数据库的文献导入文献管理软件医学文献王 4 中，剔除重复文献，通过阅读标题和摘要剔除明显不相关的文献，阅读文献全文以确定最终纳入的文献。资料提取：①纳入文献的基本特征，包括第一作者及发表年份、各组样本量、干预措施等；②研究设计类型及其方法学特征；③结局指标及其相关数据。

1.4文献质量评价
按照 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 版 [7] 对纳入研究的文献进行质量评价。主要评价条目共 7 条：
①随机分配方法是否正确；
②随机分配方案是否隐藏；
③对研究者及受试者是否采用正确的盲法；
④对结局评价是否采用正确的盲法；
⑤结局数据是否具有完整性；
⑥是否选择性报告研究成果；
⑦是否存在其他偏倚。每条标准按照“是”“否”“不清楚”来划分。“是”表示低偏倚风险，“否”表示高偏倚风险，“不清楚”表示偏倚风险不确定。

1.5统计方法
运用 RevMan5.3 软件进行 Meta 分析。二分类变量以相对危险度（Relative Risk，RR）为效应量，连续性变量以均数差（Mean Difference，MD）为效应量。各效应值均以 95% 可信区间（Confidence Interval,CI）表示。利用 2 检验对纳入的研究进行异质性检验，I2  为 25%、50%、75% 分别表示低、中、高度异质性。若 P>0.1，I2<25%，表示各研究间存在低度异质性，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析或者进行敏感性分析。明显的临床异质性采用亚组分析进行处理。运用 RevMan5.3 软件生成倒漏斗图，判断是否存在发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果
初检获得相关文献 1225 篇，其中文文献 1169 篇，英文文献 56 篇，最终纳入文献 12 篇 [14-25]，所有文献均为中文文献。文献筛选流程及结果见图 1。


2.2纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1，纳入研究的文献质量评价见表 2。


2.3Meta 分析结果
2.3.1临床总有效率
有 12 项 [8-19] 研究对此进行了报告，Meta 分析结果显示：试验组治疗后总有效率优于对照组（RR=1.17，95%CI[1.11,1.24]，P<0.00001），其差异有统计学意 义。亚组分析结果显示：TG+GC 组总有效率优于 GC 组（RR=1.20，95%  CI[1.13,1.27]，P<0.00001）  或   者  ACEI 组（RR=1.26，95%  CI[1.03,1.55]，P=0.03），其差异有统计学意义；LEF+GC组总有效率优于 TG+GC 组（RR=0.47，95%  CI[0.25,0.88]，P=0.02），其差异有统计学意义。见图 1。

2.3.224 小时尿蛋白定量
有 4 项研究 [8-10,13] 对此进行了报告，Meta 分析结果显示：
试验组治疗后 24 小时尿蛋白定量与对照组相比，其差异无统计学意义（MD=-0.14，95% CI[-0.85，0.57]，P=0.70）。见图 2。


2.3.3血清白蛋白
有 4 项研究 [8-10,13] 对此进行了报告，Meta 分析结果显示： 试验组治疗后血清白蛋白与对照组相比，其差异无统计学意义（MD=-0.14，95% CI[-0.85，0.57]，P=0.70）。见图 3。2.3.4临床症状 / 体征有 3 项研究 [15,17,19]  对尿隐血转阴时间、尿蛋白转阴时间、水肿消失时间进行了报告，2 项研究 [15,19]  对高血压缓解时间进行了报告，纳入 Meta 分析结果显示，试验组治疗后尿隐血转阴时间、尿蛋白转阴时间、水肿消失时间、高血压缓解时间均短于对照组，其差异有统计学意义，详情见表 3。


2.3.5不良反应发生率
2.3.5.1总体不良反应发生率
有 8 项研究 [9-11,14-16,18-19] 对此进行了报告，Meta 分析结果显示：试验组治疗后总体不良反应发生率与对照组差异 无 统 计 学 意 义（RR=1.29，95%CI[0.85,1.98]，P=0.24）。亚组分析结果显示：TG+GC 组总体不良反应发生率与 GC组（RR=1.43，95%CI[0.90,2.25]，P=0.13）或 LEF+GC  组（RR=0.60，95%CI[0.17,2.16]，P=0.43）相比，其差异无统计学意义。见图 4。


2.3.5.2不良反应类型
3 项研究 [9,15,19]  报告了胃肠道不适，5 项研究 [9-11,15,19]  报告了肝功能异常，5 项研究 [9-11,15,19]  报告了白细胞减少，试验组治疗后这 3 种不良反应与对照组相比。其差别均无统计学意义，详情见表 4。


2.3.6复发率
有 3 项 研 究 [12,14,16] 对 此 进 行 了 报 告 ，Meta 分 析 结果 显 示 ： 试 验 组 治 疗 后 复 发 率 低 于 对 照 组（RR=0.20，95%CI[0.09,0.47]，P=0.0002），其差异有统计学意义。见图 5。


2.3.7发表偏倚分析
对TG 治疗成人HSPN 临床总有效率进行倒漏斗图分析， 共纳入 12 项研究 [8-19]。Meta 分析结果显示倒漏斗图不对称， 提示可能存在发表偏倚，这可能与阴性结果的试验未发表有关。见图 6。


2.3.8敏感性分析
血清白蛋白的 Meta 分析结果不稳定，剔除赵慧媛等 [10] 的研究后，Meta 分析结果显示试验组升高血清白蛋白优于对照组，其差异有统计学意义（MD=3.22，95%CI[1.35，5.09]，P=0.0007），这可能与干预措施不同有关。其余结局指标的敏感性分析均显示该 Meta 分析结果稳定。

3讨论

HSPN 是 HSP 的严重并发症之一，国外文献报道其肾脏受累率为 30%~50%[20]，其预后取决于肾脏受累的严重程度。在国内报道中，其发病率在儿童继发性肾小球肾炎中居第一位 [20], 在成人继发性肾小球肾炎中居第二位 [21], 但在施素华等 [22] 报道中居第三位，这可能与局部地区乙肝发病率较高有关。较儿童患者而言，成人 HSPN 患者发生肾功能不全的风险更高 [23]，因此成人患者需要更加积极的治疗。

本病西医临床上以 GC 为主，联合降压、抗凝、溶栓等综合治疗。GC 可以较快地缓解部分临床症状，但不能阻止复发 [1]、预防肾损害 [24]。TG 由卫茅科植物雷公藤根部提取物所制成。研究表明，TG 具有抗炎、抑制免疫反应、修护和保护肾脏足细胞、改善肾小球毛细血管通透性、缓解肾小球硬化、减轻肾损伤等作用，从而减少蛋白尿及血尿，改善预后 [25]。黎石磊等 [26] 认为，TG 虽不如 GC 效果迅速，但其消除血尿的作用更为明显；同时 TG 对胸腺细胞并无影响，患者服药后不至于出现感染抵抗力严重削弱的现象，与激素、环磷酰胺等免疫抑制剂相比，其副作用更少。

本 Meta 分析结果显示：临床有效率 TG+GC 组 /ACEI 组优于单用 GC 组 / 单用 ACEI 组；LEF+GC 组优于 TG+GC 组，但由于只有 1 项研究 [10]，LEF 与 TG 相比到底谁优谁劣，需要开展更多研究加以论证；临床总有效率 TG 试验组优于对照组，提示 TG 具有良好的临床疗效。在降低 24 小时尿蛋白定量及升高血清白蛋白方面，TG+GC 组与 GC 组 /LEF+GC 组相比，其差异均无统计学意义；但敏感性分析提示，剔除赵慧媛等 [10] 研究后，TG+GC 组提升血清白蛋白优于 GC 组。在缩短尿隐血转阴时间、尿蛋白转阴时间、水肿消失时间、高血压缓解时间方面，TG 试验组均优于对照组。在安全性方面，不良反应发生率 TG+GC 组与 GC 组 /LEF+GC 组相比，其差异均无统计学意义；3 种常见不良反应（胃肠道不适、肝功能异常、白细胞减少）发生率试验组与对照组相比，其差异均无统计学意义。在降低复发率方面，TG 试验组显著优于对照组。

本研究还存在以下不足：
①纳入的研究样本量不大，方法学质量偏低，且均为单中心研究。
②纳入的研究数量不多， 可能未将阴性结果的研究纳入。
③本 Meta 分析检索为中、英文，可能未将其它语言的文献纳入。
④检索时有部分文献包含成人数据，未能与之作者联系获取相关数据。
⑤纳入研究在患者病情、药物选择、给药剂量及频次、疗程及疗效评价标准等方面不完全一致，可能影响 Meta 分析结果。
⑥纳入的研究存在一定的偏倚风险，可能影响 Meta 分析的可靠性。
⑦例如尿红细胞计数、血肌酐水平，这些临床重要的实验室指标，因纳入文献并未系统进行报告，未能进行评价。虽然存在上述不足，但本研究针对目前治疗成人 HSPN 的临床需要及研究现状，较全面的收集了本研究所需要的相关资料， 系统评价了 TG 治疗成人 HSPN 的疗效，所得结论是具有参考意义的。

综上所述，TG 治疗成人 HSPN 可提高临床总有效率、降低复发率，但无法缓解不良反应发生率。受纳入研究数量和质量的限制，尚有待于大样本、多中心、高质量研究进一步加以论证。

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