注射九价HPV疫苗与四价HPV疫苗在年轻女性中的不良反应的meta分析论文（附论文PDF版下载）

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摘要：目的  比较注射九价 HPV 疫苗和四价 HPV 疫苗在年轻女性中的不良反应。方法  计算机检索 Cochrane library、PubMed、EMBASE、Web of Science 中国知网、中国生物医学数据库与万方数据库，纳入所有关于九价 HPV 疫苗和四价 HPV 疫苗的随机对照试验，由两名研究者独立提取数据并进行方法学质量评估。数据的统计分析采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件进行。结果共纳入 3 个随机对照试验 (RCT)，包括 15558 例女性。meta 分析结果显示：女性在注射九价 HPV 疫苗后后与注射四价 HPV 疫苗后更容易出现疼痛，肿胀等一般不良反应和严重不良反应。结论 注射九价HPV 疫苗比注射四价HPV 疫苗在年轻女性中更易发生不良反应。

关键词：九价 HPV 疫苗；四价 HPV 疫苗；宫颈癌；不良反应；Meta 分析

本文引用格式：黄涛 , 李道宽 , 霍礼超 , 等 . 注射九价 HPV 疫苗与四价 HPV 疫苗在年轻女性中的不良反应的 meta 分析 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(72):48-50.


ABSTRACT: Objective To compare the adverse reactions of the injection of the nine-valent HPV vaccine and the tetravalent HPV vaccine in young women. Methods The computer search Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, CBM China Knowledge Network, China Biomedical Database and Wanfang Database included all randomized controlled trials on the 9-valent HPV vaccine and the 4-valent HPV vaccine. Two researchers independently extracted data. And conduct methodological quality assessment. Statistical analysis of the data was performed using RevMan 5.3 software provided by the Cochrane Collaboration. Results A total of 3 randomized controlled trials (RCTs) were included, including 15558 women. Meta analysis results show:Women were more prone to pain, swelling and other common adverse reactions and serious adverse reactions after the injection of the 9-valent HPV vaccine and after the injection of the 4-valent HPV vaccine. Conclusion Injection of a 9-valent HPV vaccine is more prone to adverse reactions than a 4-valent HPV vaccine in young women.
KEY WORDS: The 9-valent HPV vaccine; The 4-valent HPV vaccine; Cervical cancer; Adverse reactions; Meta analysis

0引言

子宫颈癌是起源于子宫颈转化区的恶性肿瘤，最常见于鳞状细胞。这是全球女性中第四大常见癌症，也是女性癌症死亡的第三大常见原因。生殖器人类乳头状瘤病毒（HPV） 主要通过性传播，全球约有 630 万人感染。据报道有 200 多种基因型，亚型和变异型，其中 13-15 种是致癌型，可能子宫颈上皮内瘤变（CIN）或癌症 [1]。 高危型 HPV 感染是宫颈癌的主要危险因素，已知 90% 以上的 CIN 和 99% 的以上的宫颈癌伴有高危型 HPV 的感染，其中约 70% 与 HPV16 和 18 型相关。目前上市的宫颈癌疫苗有二价、四价、和九价剂型。二价 HPV 疫苗覆盖 HPV16 和 HPV18 型，四价 HPV（qHPV） 疫苗覆盖HPV6、11、16、18 型，而 9 价人乳头瘤病毒（9vHPV） 疫苗覆盖 HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 型。流行病学研究表明，9vHPV 疫苗可预防约 90％的宫颈癌，70-85％的高度宫颈发育不良（前癌），85-95％ 的 HPV 相关的外阴癌，阴道癌和肛门癌，以及 90％的 尖锐湿疣 [2]。

HPV 相关疾病仍然是发展中国家和发达国家发病率和死亡率的重要来源，这突显了人口覆盖率高的 HPV 疫苗接种计划的必要性 [3]。人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗现已纳入 71 个国家的免疫计划 [4]。但有报道称，在丹麦注射 HPV 疫苗后会出现一些不良反应，如体位性心动过速综合征（POTS），坐位或站立后心率异常增快，产生症状如头晕、昏厥、头痛、胸痛、虚弱等 [5]。更为常见的不良反应是注射部位的疼痛、红斑、瘙痒和水肿的发生 [6]。因此注射后青少年偶尔会出现头晕或晕厥，所以在接种疫苗后应该观察 15 分钟 [7]。由于对于HPV 疫苗注射后的不良反应研究较少，本文旨在通过循证医学手段为临床疫苗选择提供有力证据，本研究采用 meta 分析的方法对九价 HPV 疫苗和四价 HPV 疫苗的不良反应进行评价。

1资料及方法

1.1纳入标准与排除标准
1.1.1研究类型
随机对照试验 (RCT)。

1.1.2研究对象
健康女性，9 到 26 岁，注册时对相关类型 HPV 呈血清反应阴性和聚合酶链反应（PCR）阴性。

1.1.3干预措施
试验组接种九价 HPV 疫苗，对照组使用四价 HPV 疫苗。

1.1.4结局指标
①注射后疼痛
②注射后肿胀
③注射后瘙痒
④注射后系统事件
⑤注射后严重不良反应

1.2检索策略
文献检索与研究选择方法计算机检索 计算机检索计算机检索 Cochranelibrary、PubMed、EMBASE、Web of Science 中国知网、中国生物医学数据库与万方数据库，纳入所有关于九价 HPV 疫苗和四价 HPV 疫苗的随机对照试验。检索时间为建库至 2018 年 4 月。根据不同的数据库，采取主题词+ 自由词检索相结合的方式。英文检索词为 Papillomavirus Vaccines、Human Papillomavirus Vaccines、Human Papilloma Virus Vaccines 、HPV Vaccines、the 9- valent vaccine、Cervarix、Gardasil。中文检索词为：人乳头瘤病毒、HPV 疫苗、宫颈癌、子宫颈癌。

1.3文献评价
由两名研究者用统一的表格独立进行纳入文献质量评估和交叉核对。如遇分歧通过讨论或咨询第三人解决。各研究的方法学质量分析按照：
①是否正确采用随机分配方法
②是否采用盲法，盲法是否正确实施
③是否报道失访情况
④分配隐藏情况
⑤是否采用意向性分析进行质量评价

1.4统计学处理
纳入研究有足够相似性时，采用 Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析，否则采用描述性分析。采用卡方检验分析各试验结果间的统计学异质性，以 P ≤ 0.05 为检验水准；当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型做合并分析；如研究间存在统计学异质性时，尽可能找出异质性来源；如不存在临床异质性和方法学异质性，则采用随机效应模型做合并分析。


2结果

2.1 研究选择与描述
纳入文献的检索流程图见图 1，文献检索产生 114 篇，查重、剔除题目差异后获得 106 篇，剩下的查看摘要和全文，最终纳入 3 篇文献，最终进行 Meta 分析。所有研究对象的一般情况见表 1，3 项研究均为随机对照、双盲、多中心临床试验。


2.2风险偏倚评估
纳入文献质量评价结果见图 2。纳入研究的评定质量包括分配隐藏，盲法，结果数据不全，选择报告较好，所有纳入研究皆为高质量研究，发生偏移风险低。


2.3结果分析
2.3.1注射后疼痛
本研究纳入 3 篇文献 [8-10] 报道了注射后疼痛的结果，结果如图 3 所示，异质性检验 I2=44%，P>0.1，表明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合合并效应量 OR 值为1.73[95% CI(1.17,2.26)]，P<0.05 表明其差异有统计学意义。表明实验组注射九价 HPV 疫苗后比对照组注射四价 HPV 疫苗后的人群有更多疼痛反应。


2.3.2注射后肿胀
3项研究 [8-10] 报道了注射后肿胀的结果，结果如图 4 所示，异质性检验 I2=0，P>0.1 表明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析合并效应量OR 值为 1.73[95% CI(1.58,1.90)]，P<0.05 表明其差异有统计学意义。表明实验组注射九价 HPV 疫苗后比对照组注射四价 HPV 疫苗后的人群有更多肿胀反应。


3.3.1注射后严重不良反应
3 项研究 [8-10] 报道了注射后严重不良反应的结果，结果如图 5 所示，异质性检验 I2=0，P>0.1，表明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析合并效应量 OR 值为 1.27[95% CI(1.05,1.55)]，P<0.05 表明其差异有统计学意义。表明实验组注射九价 HPV 疫苗后比对照组注射四价HPV 疫苗后的人群有更多肿胀反应。

3.4发表偏倚分析
由于纳入分析的 RCT 仅 3 篇，未进行倒漏斗图分析，有待纳入更多 RCT 进行有无发表偏倚的评价。


3 讨 论

宫颈癌是女性生殖系统最常见的肿瘤，人乳头瘤病毒(HPV) 是引起生殖道感染最常见的病毒之一 , 高危型 HPV持续感染可诱发宫颈癌及癌前病变 , 预防性接种 HPV 疫苗是宫颈癌一级预防的重要措施。HPV16、HPV 18、HPV 58、HPV 33、HPV 52、HPV 31、HPV 45 和 HPV 59 是我国宫颈癌中最主要的 8 个高危 HPV 型别。在所有地区 HPV16 均为最主要感染型别 ,HPV18 在多数地区为第二主要感染型别2006 年 ,Merck 公司开发的四价 HPV 疫苗 Gardasil 获美国食品和药物管理局（ FDA ）批准上市，2018 年 4 月 28 日，我国药品监督管理局有条件批准用于预防宫颈癌的九价人乳头状瘤病毒疫苗，九价 HPV 疫苗也正式上市。因此预防性接受 HPV 疫苗在我国有着广阔的前景和迫切的需求。

本研究纳入 3 个随机对照实验，meta 分析结果表明：女性在注射九价 HPV 疫苗后后与注射四价 HPV 疫苗后更容易出现疼痛，肿胀等一般不良反应和严重不良反应。九价HPV 疫苗涵盖的 HPV 亚型多，但不良反应较四价 HPV 疫苗更为普遍。虽然 HPV 疫苗存在一部分不良反应，但多数为轻度的，严重不良反应可能与被注射者体质有关。人乳头瘤病毒（HPV）是美国最常见的性传播感染，每年新发病例超过1400 万，大多数感染是亚临床和未确诊的 [11]。因此我们应该鼓励更多的女性，特别是年轻女性，接受 HPV 疫苗。2015 年 12 月，世卫组织全球疫苗安全委员会报告说，它没有发现任何会改变其使用 HPV 疫苗的安全性问题 [12]。四价 HPV 疫苗和九价 HPV 疫苗具有高度的免疫原性，并且普遍耐受良好。同时由 9vHPV 引起的 HPV6/11/16/18 免疫应答疫苗与qHPV 疫苗引发的疫苗相当 [13]。因此在疫苗种类选择上根据自己的实际情况选择不同的 HPV 疫苗。

总之，降低宫颈癌发生率的关键在于“在发展中国家实施 HPV 疫苗接种计划”。上市的宫颈癌疫苗的安全性和有效性均得到充分认证。本研究也存在以下问题：①疫苗接种的覆盖率在不同的国家或同一国家不同地区间存在显著的差异。因此在经济基础不同的国家疫苗的覆盖程度不同。② 纳入研究接种的女性年龄不同，因此在体质上对疫苗的反应不同，可能会对本研究产生偏倚。③纳入研究的对象为年轻健康女性，目标人群外的人群是否适合接种，其安全性和不良反应本文未做研究。

参考文献：

[1]Aleksioska-Papestiev I, Chibisheva V, Micevska M, et al. Prevalence of Specific Types of Human Papiloma Virus in Cervical Intraepithelial Lesions and Cervical Cancer in Macedonian Women[J]. Medical Archives, 2018, 72(1):26.
[2]Luxembourg A, Moeller E. 9-Valent human papillomavirus vaccine: A review of the clinical development program[J]. Expert Review of Vaccines, 2017, 16(11).
[3]Garland S M, Kjaer S K, Muñoz N, et al. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A, Systematic Review of 10 Years of Real-world Experience[J]. Clinical Infectious Diseases An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 2016, 63(4):519-527.
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[7]Eliscu A. Human Papillomavirus and HPV Vaccines[J]. Pediatrics in Review, 2017, 38(9):443.
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[10]Garland S M, Cheung T H, Mcneill S, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12-26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine[J]. Vaccine, 2015, 33(48):6855-6864.
[11]Eliscu A. Human Papillomavirus and HPV Vaccines[J]. Pediatrics in Review, 2017, 38(9):443.
[12]Mølbak K, Hansen N D, Valentiner-Branth P. Pre-Vaccination Care-Seeking in Females Reporting Severe Adverse Reactions to HPV Vaccine. A Registry Based Case-Control Study[J]. Plos One, 2016, 11(9):e0162520.
[13]Jr M E, Block S L, Ferris D, et al. Safety Profile of the 9-Valent HPV Vaccine: A Combined Analysis of 7 Phase III Clinical Trials[J]. Pediatrics, 2016, 138(2).

《注射九价HPV疫苗与四价HPV疫苗在年轻女性中的不良反应的meta分析论文》附论文PDF版下载：
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