SCI论文（www.lunwensci.com）:
【摘要】目的 探讨吗替麦考酚酯联合糖皮质激素对过敏性紫癜性肾炎患儿肾功能指标血肌酐（Scr ）、血尿酸（BUA ）、尿素氮 （BUN ）、24 h 尿蛋白（PRO ）定量及细胞、体液免疫指标的影响， 为该疾病的治疗提供依据。方法 以随机数字表法将 2020 年 1 月至 2022 年 12 月于河北省儿童医院就诊的 42 例过敏性紫癜性肾炎患儿分为对照组（21 例） 和观察组（21 例）。所有患儿均进行对症治疗， 对照组患儿进行泼尼松 + 环磷酰胺治疗，观察组患儿进行泼尼松 + 吗替麦考酚酯治疗，两组患儿均在治疗 6 个月后评估疗效。比较两组 患儿治疗 6 个月后的临床疗效， 治疗前及治疗 6 个月后肾功能、免疫功能指标， 以及治疗期间不良反应发生情况。结果 观察组患儿临床 总有效率高于对照组；与治疗前比， 治疗 6 个月后两组 Scr 、BUA 、BUN 、24 h PRO 定量、免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 G（IgG） 及 CD8+ 百分比均降低， 观察组更低；CD3+ 、CD4+ 百分比及 CD4+/CD8+ 比值升高， 观察组更高（均 P<0.05 ）； 两组不良反应总发生率比 较，差异均无统计学意义（均P>0.05 ）。 结论 过敏性紫癜性肾炎患儿以吗替麦考酚酯联合糖皮质激素进行治疗能够提高临床疗效，改 善肾功能，抑制机体体液免疫反应，且安全性良好。
【关键词】过敏性紫癜性肾炎; 泼尼松; 吗替麦考酚酯; 肾功能; 免疫功能
Effects of Mycophenolate mofetil combined with Glucocorticoid on renal function and immune function
in children with henoch-schonlein purpura nephritis
YIN Meina, LIU Ling, GUO Jingxiao
(Department of Nephrology, Children's Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang, Hebei 050000, China)
【Abstract】Objective To explore the effect of Mycophenolatemofetil combined with Glucocorticoid on renal function indicators such as serum creatinine (Scr), blood uric acid (BUA), blood urea nitrogen (BUN), 24-hour urine protein (PRO) quantification, as well as cellular and humoral immune function indicators in children with henoch-schonlein purpura nephritis, provide a basis for the treatment of this disease. Methods 42 cases children with henoch-schonlein purpura nephritis in Children's Hospital of Hebei Province from January 2020 to December 2022 were divided into the control group (21 cases) and the observation group (21 cases) by the random number table method. All the children were treated with symptomatic treatment, and children in the control group were treated with Prednisone and Cyclophosphamide, and children in the observation group were treated with Prednisone and Mycophenolate mofetil, the curative effects of children in the two groups were compared 6 months after treatment. The clinical efficacy of children, the renal function and immune function indicators before and 6 months after treatment, and the occurrence of adverse reactions during treatment between the two groups were compared. Results The total clinical effective rate of children in the observation group was higher than that in the control group; compared with before treatment, the levels of Scr, BUA, BUN, 24 h PRO quantification, immunoglobulin A (IgA),immunoglobulin G (IgG) and CD8+ percentage of children in the two groups decreased 6 months after treatment, and the observation group was lower than the control group; the CD3+, CD4+ percentage, and CD4+/CD8+ ratio of children in the two groups decreased 6 months after treatment, and the observation group was higher than the control group (all P<0.05); there was no significant difference in the total incidence of adverse reactions of children during the treatment between the two groups (P>0.05). Conclusion Mycophenolate mofetil combined with Glucocorticoid can improve the clinical efficacy of children with henoch-schonlein purpura nephritis, improve renal, inhibit the body's humoral immune response, and the safety is good.
【Keywords】Henoch-schonlein purpura nephritis; Prednisone; Mycophenolatemofetil; Renal function; Immunologic function
过敏性紫癜性肾炎是由于免疫复合物沉积在肾脏血管 壁上导致小血管炎症、坏死所致，严重者甚至会导致肾功 能损伤。目前临床对于过敏性紫癜性肾炎多以药物治疗为 主，泼尼松是一种肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、免 疫抑制作用，是治疗过敏性与自身免疫性炎症疾病的常用 药物 [1] ；环磷酰胺则属于烷化剂类抗肿瘤药，但其本身还 具有显著的免疫抑制作用，同样可用于自身免疫性疾病的 治疗，两者合用是治疗过敏性紫癜性肾炎患儿常用方案。 但环磷酰胺免疫抑制作用显著的同时，应用过程中也会产 生明显的如骨髓抑制、肝损害等不良反应 [2] 。研究显示， T 淋巴细胞紊乱参与过敏性紫癜性肾炎的发生与发展 [3]， 吗替麦考酚酯是一种新型的抗代谢类免疫抑制剂，其能够 选择性抑制尿嘌呤经典合成途径，抑制淋巴细胞增殖，调 节机体抗体的产生，且联合糖皮质激素治疗过敏性紫癜性 肾炎可以取得良好效果 [4] 。但目前关于 B 淋巴细胞介导 的体液免疫反应是否也参与该病的发病机制尚未明确，基 于此，本研究选取过敏性紫癜性肾炎患儿 42 例进行前瞻 性研究，旨在探讨吗替麦考酚酯联合糖皮质激素的治疗效 果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 以随机数字表法将 2020 年 1 月至 2022 年 12 月于河北省儿童医院就诊的过敏性紫癜性肾炎患儿 42 例分为两组。对照组（21 例）中男、女患儿分别为 12、 9 例；年龄 4~10 岁；平均（ 7.52±1.44 ）岁；病程 1~5 个 月，平均（3.75±1.03 ）个月；病理分级 [5] ：Ⅰ级 11 例， Ⅱ级 8 例，Ⅲ级 2 例。观察组（21 例）中男、女患儿分别 为 11、10 例；年龄 3~10 岁，平均（7.62±1.21 ）岁；病程 1~5 个月，平均（3.69±1.08）个月；病理分级：Ⅰ级 10 例，Ⅱ级 7 例，Ⅲ级 4 例。比较两组患儿一般资料，差异 无统计学意义（P>0.05），可比。纳入标准：①与《紫癜 性肾炎诊治循证指南（2016 ）》[6] 中诊断标准相符；②对 本研究所用药物无禁忌证；③无先天性心脏病；④入组前 7 d 内未接受免疫抑制剂治疗。排除标准：①肝、肾损害 严重或其他重要脏器严重疾病；②意识障碍；③由于其他 疾病所引起的肾损伤；④合并恶性肿瘤。河北省儿童医院 医学伦理委员会已针对本研究方案、用药方式等进行审核 并予以批准，患儿法定监护人对研究中用药及其不良反应 相关等相关情况均知晓，并签署知情同意书。
1.2 治疗方法 所有患儿均进行对症治疗，治疗期间 排除会导致过敏的相关药物及食物，并根据患儿个体 情况酌情给予抗过敏、抗感染等对症治疗，以及抗凝、 改善肾循环等基础对症治疗。对照组患儿同时接受醋 酸泼尼松片（国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020636，规格： 5 mg/ 片） 0.5~1 mg/（kg ·d）治疗，连 续口服 6 周，逐渐降低药物用量直至患儿尿红细胞转阴 后停药；注射用环磷酰胺（ Baxter Oncology GmbH，注册 证号 HJ20160467，规格： 0.2 g ）8~12 mg/（kg ·d）静脉滴 注，治疗总剂量≤150 mg/kg 体质量，连续滴注 2 d 为 1 个 疗程，两个疗程间间隔 2 周，共治疗 6~7 个疗程。观察组 患儿接受泼尼松 + 吗替麦考酚酯胶囊（湖南华纳大药厂 股份有限公司，国药准字 H20080016，规格： 0.25 g/ 粒） 治疗，泼尼松 1 mg/（kg ·d），口服用药连续 8 周，逐渐 降低药物用量直至患儿尿红细胞转阴后停药；吗替麦考 酚酯口服用药，15~20 mg/（kg ·d），早晚餐前 1 h 使用， 每日最大剂量≤ 1 g，服用 3 个月后将药物剂量降低至 0.25~0.5 mg/（kg ·d）维持用药 3 个月。两组患儿均在治疗 6 个月后评估疗效。
1.3 观察指标 ①临床疗效，参照《紫癜性肾炎诊治循 证指南（2016 ）》[6] 评估疗效：患儿治疗 6 个月后皮肤紫 癜、关节肿痛、腹痛及便血等症状、体征完全消失，尿 红细胞转阴，24 h 尿蛋白定量≤ 150 mg ，视为完全缓解； 患儿治疗后症状、临床体征有所好转，尿红细胞计数 及 24 h 尿蛋白定量较治疗前下降幅度≥50%，视为部分 缓解；患儿治疗后症状、临床体征未见好转，且尿红细 胞计数及 24 h 尿蛋白定量较治疗前下降幅度 <50%，视 为未缓解。总有效率 = 完全缓解率 + 部分缓解率。②肾 功能指标，于治疗前及治疗 6 个月后采集所有患儿空腹 静脉血 6 mL，离心（10 min，3 500 r/min）取血清，以全 自动生化分析仪（迪瑞医疗科技股份有限公司，型号： CS-1200）检测血肌酐（Scr）、血尿酸（BUA）水平，以化 学发光法检测尿素氮（BUN）水平；留取患儿治疗前与治 疗 6 个月后 24 h 尿液，混匀后取 5 mL，以免疫比浊法检 测 24 h 尿蛋白（PRO）定量。③免疫功能指标，血液采集 及血清制备方法同②,以全自动生化分析仪检测免疫球蛋 白 A（IgA）、免疫球蛋白 G（IgG）及 CD3+、CD4+、CD8+ 百 分比， 并计算 CD4+/CD8+ 比值。④不良反应， 统计两组 治疗期间皮疹、感染、脱发、胃肠道反应的发生情况。
1.4 统计学方法 本研究使用 SPSS 25.0 统计学软件进 行数据分析，计数资料（临床疗效及不良反应发生情况） 以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验；计量资料（肾功能及细 胞、体液免疫指标）首先采用 S-W 法检验证实均符合正 态分布，以 (x ±s) 表示，组内采用配对t 检验，组间比较 采用独立样本t 检验。以P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患儿临床疗效比较 治疗 6 个月后，观察组总有 效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 1。
2.2 两组患儿肾功能指标比较 相较于治疗前，治疗 6 个 月后两组肾功能指标（血清 Scr、BUA、BUN 及 24 h PRO 定量）降低，观察组更低，差异均有统计学意义（均 P<0.05），见表 2。
2.3 两组患儿免疫功能指标比较 与治疗前比，治疗 6 个月后两组患儿血清 IgA、IgG 及 CD8+ 百分比均降低， CD3+、CD4+ 百分比及 CD4+/CD8+ 比值升高，观察组上述 细胞、体液免疫指标变化幅度均更大，差异均有统计学意 义（均P<0.05），见表 3。
2.4 两组患儿不良反应发生情况比较 对照组对比观察 组不良反应总发生率，差异无统计学意义（P>0.05），见 表 4。
3 讨论
过敏性紫癜性肾炎系指过敏性紫癜以坏死性小血管炎 为主要病理改变的全身性疾病引起的肾损害。泼尼松具有良好的抗炎及抗过敏作用；环磷酰胺能够抑制免疫应答反 应及由于免疫应答反应引起的炎症反应，以达到缓解疾病 的目的，而两者联合用于过敏性紫癜性患儿的临床治疗也 得到了较为广泛的认可，但该方案在临床实际应用中，环 磷酰胺所具有的性腺毒性也给患儿与临床医师造成了较大 的困扰 [7-8]。
吗替麦考酚酯属于 2-乙基酯类衍生物， 可通过抑制人 B 淋巴细胞对 T 淋巴细胞依赖和 T 淋巴细胞非依赖性抗原 的增殖反应，阻断机体黏附因子的产生，改变肾脏血管炎 症，且其在临床使用中相较于常用免疫抑制药物，不必担 心肾毒性、性腺毒性及肿瘤风险等不良反应，相对更为安 全 [9-10] 。通过对比泼尼松 + 环磷酰胺治疗、泼尼松 + 吗替 麦考酚酯治疗的效果及安全性发现，治疗 6 个月后观察组 总有效率高于对照组；且两组不良反应总发生率比较， 差 异无统计学意义，表明过敏性紫癜性肾炎患儿以吗替麦考 酚酯联合糖皮质激素治疗疗效显著，且安全性良好，与赵青等 [11] 学者研究结果相似。
Scr、BUN 及 24 h PRO 定量为临床常用肾常规检测 指标，可反映机体肾功能状态，同时肾功能异常可直接 影响机体尿酸水平，因此 BUA 也是间接反映肾功能的标 准 [12] 。环磷酰胺治疗过敏性紫癜的作用机制主要通过抑 制 T 淋巴细胞的功能来减少免疫系统的反应性，从而有 助于减轻肾脏损伤并促进肾功能恢复 [13] 。吗替麦考酚酯 是一种有效的免疫抑制剂，对淋巴细胞具有相对选择性， 且相比其他免疫抑制剂能更强烈地抑制 B 淋巴细胞产生 抗体，因此，相较于环磷酰胺，更有助于改善过敏性紫癜 患儿肾功能 [14-15] 。本研究通过对比分析两组患者各项肾功 能指标结果发现，治疗 6 个月后观察组患儿 Scr、BUA、 BUN、24 h PRO 定量均低于对照组， 说明敏性紫癜性肾炎 患儿以吗替麦考酚酯联合糖皮质激素进行治疗能够改善肾 功能。
过敏性紫癜是儿童常见的血管炎症疾病，可能与免疫 因子介导的微血管炎症及血液变化有关，致病因子侵袭机 体后， 刺激机体产生 IgA、IgG，免疫球蛋白与抗原结合为 复合物，通过循环系统进入肾小球系膜、内脏血管壁等， 复合物激活补体，从而对中性粒细胞和单核细胞产生趋化 作用，使复合物沉积在血管壁表面，释放溶酶体导致组织 损伤，形成肾脏损害，且过敏性紫癜本身就是一种毛细血 管变态反应性疾病，导致免疫球蛋白水平升高的同时亦会 侵犯机体免疫系统，而一旦出现肾脏损害，则代表免疫系 统遭到进一步破坏，机体细胞免疫功能进一步降低 [16-17] 。 通过对比两组细胞、体液免疫指标发现，治疗 6 个月后观 察组患儿 IgA、IgG 及 CD8+ 百分比更低；CD3+ 、CD4+ 百 分比、 CD4+/CD8+ 比值更高，表明过敏性紫癜性肾炎患儿 以吗替麦考酚酯联合糖皮质激素进行治疗能够抑制机体体 液免疫亢进，调节机体细胞免疫功能。分析其原因，环磷 酰胺是一种烷化剂，对于抵抗细胞代谢，抑制炎症性细胞 分泌有重要作用，同时可阻止免疫性体液反应，减少相关 免疫球蛋白含量，但见效相对较慢 [18] ；吗替麦考酚酯在 抑制 T 淋巴细胞有丝分裂过程的同时亦能够对 B 淋巴细 胞涉及的破伤风毒素 IgG 抗体产生抑制，降低血管内皮 细胞及 T 淋巴细胞之间的黏附力，而糖皮质激素的应用 能够抑制结缔组织增生，从而改善肾血管炎症反应、免疫 反应 [19-20]。
综上，采用吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗过敏性 紫癜性肾炎患儿疗效显著，不仅能改善肾功能，抑制机体 体液免疫亢进，调节机体细胞免疫功能，且安全性良好。 但本研究试验样本较少，导致试验灵敏性受到了一定影 响，因此还需要更多大样本、多中心研究进一步验证其临 床效果。
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