腹腔热灌注联合静脉化疗治疗进展期大肠癌的应用进展论文

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摘要：大肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居高不下，其发病率及死亡率呈逐年上升趋势，已位居世界恶性肿瘤第3位⑻。据《中 国大肠癌流行病学及其预防和筛查白皮书》统计我国大肠癌的发病率持续增长，已高于世界平均水平和发展中国家水平。大肠癌早期治疗效果 好，晩期治疗效果则相对较差。但目前我国临床上大肠癌早期确诊的比例仅为5%〜10%, 60%〜70%的大肠癌患者被发现时已是n期或晩期⑴。 目前手术切除仍是大肠癌的主要治疗手段，但腹腔内游离癌细胞是发生腹腔内种植与转移的主要因素^［2,11］。进展期大肠癌无论是术前还是术后 都有发生种植转移的可能，因此如何行之有效的抑制大肠癌的腹腔种植、转移则成为改善患者预后亟待解决的问题。针对这一情况，国际肿瘤 学提出了一套行之有效的治疗策略即肿瘤减灭术（CRS） +腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC））。研究表明^［3-5］ 该方法可有效地抑制肿瘤的种植转移，同时与术后静脉化疗联用可大大改善患者预后，疗效显著。现在我国腹腔热灌注联合静脉化疗已经逐步 开展，为腹腔热灌注联合静脉化疗在中国更好的发展与推广提供依据，现进行综述。

1 HIPE C联合静脉化疗的原理及作用机制

1.1高温对肿瘤细胞的杀灭作用

         高温对肿瘤细胞的灭杀作用其基本原理是正常细胞与肿瘤 细胞的热阈值不同，正常细胞能够耐受47Y的高温，而多数的肿 瘤细胞一般于40-43Y便开始死亡，其主要的机制是因为：（1） 正常细胞散热能力较肿瘤细胞更好，在持续高温的作用下正常 细胞仍可充分散热保持正常的血液循环而肿瘤细胞则已造成不 可逆损害;（2）高温可使肿瘤细胞膜蛋白质变性，从而抑制肿瘤 细胞的DNA复制、RNA与蛋白质的合成,从而达到抑制肿瘤细 胞的作用。

1.2高温联合化疗药物在腹腔对肿瘤细胞的杀灭作用

        腹腔内残存的游离肿瘤细胞是发生肿瘤腹腔种植转移的重 要因素；而高温可增加化疗药物对于腹腔游离肿瘤细胞的杀灭 作用。具体机制如下：（1）某些化疗药物在高温下具有更高的细 胞毒作用，如顺铂;（2 ）高温提高了肿瘤细胞渗透性，而化疗药物 充满腹腔，既增大了与肿瘤细胞接触的概率同时也使腹腔内化 疗药物浓度相对较高，更易进入肿瘤细胞内起到杀灭肿瘤细胞 的作用；3）化疗对富氧细胞敏感性高，而热疗对乏氧细胞敏感 性高，化疗与热疗协同作用两种细胞均达到杀伤效果;（4）腹腔 内灌注的化疗药物是循环流动的液体，可减少无法接触到肿瘤 细胞的可能性，同时因为其循环流动的机制，可以从腹腔中清除 出术后残余的较小癌组织。

1.3 HIPEC联合静脉化疗对肿瘤细胞的杀灭作用

        （1）腹腔化疗能够在腹腔内、门静脉血和肝脏提供一种恒定 持久的高浓度抗癌药；腹膜的血浆屏障能够使得高浓度化疗药 在患者腹腔中存在较长的时间，对残留的癌细胞起到了一定的 杀灭作用;（2）静脉化疗是一种传统的治疗方式，当应用静脉化 疗时，抗癌药物在腹腔局部和肝脏的浓度低，在体内的代谢比较 快，因此容易产生耐药性。与腹腔化疗相结合，可以起到互补的 作用，增强化疗的效果。

2 HIPE C联合静脉化疗的安全性

2.1腹腔感染率

         对于大肠癌手术患者，术后残留于腹腔的坏死组织是腹腔感 染的主要因素之一，根据肿瘤手术的无瘤原则，肉眼所见肿瘤需 全部切除，但以往残留在腹腔内的肉眼不可见癌细胞只能使用 大量生理盐水术中冲洗，还是有部分概率会造成癌细胞的残留， 而腹腔热灌注化疗持续的循环则会将微小癌细胞带出腹腔，达 到更加彻底的冲洗作用。吴炜^［18］将53例患者分为热灌注组28 例、对照组25例。术后予以热灌注组HIPEC联合静脉化疗，对 照组仅予以静脉化疗的方式，术后进行为期6个月的随访，研究 发现热灌注组腹腔感染、腹腔转移发生率明显低于对照组，有统 计学差异。故HIPEC联合静脉化疗的腹腔感染率明显低于单纯 静脉化疗组，故更加安全可靠。

2.2骨髓抑制、消化道不良反应、肝功能异常等不良反应

        对于进行化疗治疗的病人而言，骨髓抑制、消化道不良反 应及肝功能异常的不良反映一直是无法彻底解决的问题，故 HIPEC联合静脉化疗是否会增加上述不良反应则成为考量其安 全性不可避免的方式。许强^［19］将进展期胃癌患者48例作为研 究对象，将其分为对照组和治疗组，分别进行基础静脉化疗与 HIPEC联合静脉化疗并对临床治疗效果进行评价。结果发现对 照组出现骨髓抑制、消化道不良反应、肝功能异常不良反应率为 12.5%，明显高于治疗组的4.2%，具有明显的统计学差异。

      综上不难看出HIPEC联合静脉化疗较单纯静脉化疗更加安 全可靠，是值得推广的。

3 HIPE C联合静脉化疗在进展期大肠癌治疗中的应用

      龙裔宁⑸在回顾性分析中将64例中晚期结直肠术后癌患 者随机分为HIPEC联合静脉化疗组34例和单纯静脉化疗组30 例。HIPEC联合静脉化疗为实验组，单纯静脉化疗为对照组。 患者在全身静脉化疗基础上加用HIPEC，经腹腔镜穿刺孔在膈 下、脾窝及盆腔共放置4条硅胶灌注管，其中盆位放置2条，进行 腹腔灌注化疗（灌注液为0.9%氯化钠注射液3000mL+氟尿嘧 啶2g,灌注速度设定在100〜800ml/min,灌注温度设定为43 ^， 灌注时间为1小时，灌注频率为1次/2天，连续灌注3次），灌 注后放置引流管。实验组与对照组静脉化疗方案一致，为腹腔 镜下结直肠癌根治术后2周开始全身静脉化疗。化疗方案：第1 天予患者奥沙利铂200mg/m²;第1 ~5天予患者5-FU 400mg/m² 及亚叶酸钙300mg/m²,化疗结束隔3周后再行下1周期化疗，共 6个周期。实验组患者临床有效率88.2%高于对照组的66.7%， 且两组患者术后恶心呕吐、骨髓抑制、术后进食时间与排气时间 均无明显统计学差异。王志伟⑶将76例结直肠癌合并腹膜转 移患者76例随机分为观察组41例和对照组35例，两组患者一 般情况无明显统计学差异，观察组使用灌注化疗液3000ml（含顺 铂100mg+氟尿嘧啶1.0g）注入BR-TRG- II型体腔热灌注治疗 系统中加热至43.0Y,通过BR-TRG- I型一次性医疗专用循环 管路注入腹腔，实现持续热灌注治疗。灌注温度维持在43Y,时 间约为60min,灌注速度均为200ml/min,行三次灌注化疗后按 照专家共识^［7］行5氟尿嘧啶+奥沙利铂方案（FOLFOX4）的静 脉化疗方案，比较两组患者术前、术后2周、1、3、5月血清肿瘤标 志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA199）水平，术后辅助化疗及 术后不良反应发生情况。结果显示：术前、术后2周，两组患者 血清CEA、CA199并无明显统计学差异，但1、3、5月两组的血清 CEA、CA199观察组明显低于对照组，有统计学差异。成光辉^［4］ 将进展期结直肠癌根治术后患者94例随机分为观察组与对照组 各47例。对照组单纯予以静脉化疗，方案为：亚叶酸钙200mg/ m²,静脉滴注2h,随后5-氟尿嘧啶400mg/m²,静注，再接5-氟 尿嘧400mg/m²,静脉持续输注22h,连续2d,奥沙利铂120mg/m²静脉滴注Id,每3周一个疗程。观察组在此基础上加以腹腔灌 注化疗，给予腹腔内灌入43 Y温盐水，注入顺钳75mg/m2,地塞 米松10mg及利多卡因200mg_o观察两组患者治疗效果及不良反 应情况，经3年随访后，根据《结直肠NNCN治疗指南》评价患者 临床治疗效果，记录两组患者生存率,复发率及转移率，做对比分 析。观察组恶心、呕吐、周围神经毒性及白细胞减少发生率与对 照组相比无明显差异，观察组3年生存率明显高于对照组,3年 复发率及转移率明显低于对照组，差异具有统计学意义。

4 HIPEC联合静脉化疗的实施方法

4.1 HIPEC联合静脉化疗引流管留置方法与时间

        HIPEC联合静脉化疗应用于消化道肿瘤的治疗已经在我国 临床应用取得了可观的疗效在国外的各种研究中也取得 了不错的效果^[12]o关于施行HIPEC的腹腔引流管的放置，不管 是腹腔镜手术或者是传统开腹手术亦或是B超引导下放置引流 管都是可行的。但患者术中即可对患者施行留置引流管操作， 且同手术同时进行可减轻患者痛苦减少不必要的费用，故此推 荐使用术中留置引流管的操作。灌注管一般为4根，左侧膈下、 肝肾隐窝及两侧盆底各1根，以进水管靠近肿瘤附近，出水管远 离肿瘤为宜。众所周知，腹腔手术后3-5天内会在腹腔内形成 粘连，不利于灌注化疗药物在腹腔中发挥其应有的作用，且粘连 形成后容易于腹腔内阻塞术中留置的引流管。同时术后微小癌 灶与肿瘤细胞自肿瘤组织处脱离,术中分离粘连过程中，微小的 癌灶与肿瘤细胞极可能依附于腹膜造成肿瘤种植。且原发肿瘤 切除后，24h残留癌细胞增殖动力学发生变化，残留GO期癌细胞 进入增殖期，残留癌细胞3d后增殖速度减缓，1周后恢复到术前 水平贋。故应当于术后1周内施行HIPEC_o

4.2 HIPEC联合静脉化疗药物选择

         HIPEC的药物选择除了与原发疾病种类有关外，还需要关 注化疗药物本身特性，如药物对腹腔肿瘤的穿透力较强、腹膜吸 收率较低、43丁热疗有协同作用且腹膜刺激性小等。使化疗药 物在腹腔中能够发挥最大的作用，故针对结大肠癌使用对其更 加敏感且对腹膜刺激较小的化疗药物为宜即：奥沙利钳、顺钳和 丝裂霉素等明。药物剂量目前参照静脉用量。灌注液的选择 需考虑到药物属性，一般为生理盐水或注射用水,但奥沙利钳与 国产卡钳需用5%葡萄糖液，以避免药效不稳，在使用葡萄糖作 为灌注液时需监测患者血糖变化。HIPEC的容量一般为3000- 5000ml,常用灌注温度为43Y,流量为300〜600ml/min，灌注时 间lh。同时根据术后活检确定患者肿瘤分期根据《结直肠癌 NNCN治疗指南》施行相应的静脉化疗方案。

5 HIPEC联合静脉化疗的禁忌症

       HIPEC的基本原理是通过化疗药物于腹腔内反复循环冲洗 使腹腔内药物浓度高于细胞内使化疗药物能充分吸收，同时可 以利用流动产生的动能将微小的癌灶与游离肿瘤细胞自腹腔内 带出。所以其主要禁忌症如下:(1 )腹腔内存在广泛粘连的患者; (2 )存在严重肝肾功能不全、心血管疾病的患者;(3 )肠梗阻患者; (4)生命体征不平稳及恶病质患者;(5 )骨髓抑制明显患者;(6 ) 吻合口存在水肿、缺血等愈合不良因素。而静脉化疗则无明显 禁忌症，仅骨髓抑制严重或生命体征不明显及恶病质患者。故 HIPEC联合静脉化疗禁忌症如上。

6总结

       长期以来大肠癌术后腹腔内肿瘤细胞或微小癌灶的种植转 移或远处转移是导致患者术后预后不佳、临床治愈率低的重要原 因，一直是困扰着国内外临床工作者们的难题。自从1970年美 国癌症研究所用小容量化疗液腹腔治疗晚期卵巢腹水、国家肿 瘤学提出了肿瘤减灭术(CRS ) +腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)并辅以静脉化疗后，这个问 题得到了大大的改善，有效的提高了患者的生存率和生活质量。 现在HIPEC联合静脉化疗已经作为大肠癌术后的辅助治疗被国 内外医疗工作者广泛应用^[2°-^21]o对于大肠癌术后患者的治疗， 予以HIPEC同时联合静脉化疗并辅以升白针、利尿剂等可大大 改善患者的生存质量、提高临床治愈率。故予以大肠癌患者术后 HIPEC联合静脉化疗，临床上已经取得了较好的效果，此法安全 有效,不良反应无明显增加^[15'^17],值得大力推广。

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