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摘要：肌成纤维细胞在多种疾病的发生发展中具有重要的病理作用，本文综述了肌成纤维细胞在特发性肺间质纤维化、肾间质纤维化、肿瘤 和鼻息肉中的病理作用
关键词：肌成纤维细胞；纤维化；鼻息肉；病理作用
本文引用格式：王徽，刘罡，白素洁，等.肌成纤维细胞的病理作用研究进展［J］.世界最新医学信息文摘,2019,19(30):51-52.
0引言
肌成纤维细胞兼具成纤维细胞和平滑肌细胞的特征，除能表 达成纤维细胞标志物-成纤维细胞特异蛋白外，还能特异性表 达a平滑肌肌动蛋白(a-SMA )。肌成纤维细胞在正常组织修复 和损伤愈合过程中可促进细胞外基质分泌，而细胞外基质在随 后的伤口收缩过程中发挥着重要的作用。肌成纤维细胞会随着 正常组织功能结构的重建以细胞凋亡的方式逐渐减少，甚至消 失，当其不能正常清除时,持续不断的增殖可导致多种病变。
1在特发性肺间质纤维化中的作用
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一一 种致命性、弥漫性肺间质疾病，其病理特征主要为肺泡上皮的损 伤、成纤维细胞灶(fibroblast foci)的形成和细胞外基质的过度沉 积⑴-研究证实IPF中的成纤维细胞灶主要由肌成纤维细胞构成， 且肌成纤维细胞是导致细胞外基质异常沉积的主要细胞之一⑵。 肌成纤维细胞在IPF中表现为持续不断的增殖，导致大量胶原 纤维产生，从而发挥重要的促发作用⑶。
肌成纤维细胞在IPF中的病理作用包括引起细胞外基质的 异常分泌、降低肺的顺应性、加重肺泡上皮的损伤和加重炎症反 应四个方面:(1)在肺纤维化动物模型中，Zhang K等⑵采用原 位杂交技术与免疫染色技术研究a-SMA染色阳性的细胞，结 果发现I型胶原mRNA在阳性细胞中的表达增强，证实胶原基 因的表达关键在于肌成纤维细胞。同时还发现细胞外基质的异 常沉积与肌成纤维细胞的降解也存在相关性，基质金属蛋白酶 (MMP)和基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)可以调节细胞外基质的 代谢活动。基质金属蛋白酶可以降解细胞外基质，其中MMP-1 主要降解I型、II型和m胶原，而TIMP则能够抑制其活性，从而 促进细胞外基质的沉积。Ramos C等［4］通过分离IPF和对照组 患者肺组织中的肺成纤维细胞发现IPF中的肺成纤维细胞绝大 多数是肌成纤维细胞，同时发现IPF中肺成纤维细胞的TIMP- 1、2、3和4、TGF-p、I型胶原和明胶酶B(MMP-9)的基因表达 增强，而胶原酶-1(MMP-1)和明胶酶A(MMP-2)的表达无显著 差异。这些研究均表明肺肌成纤维细胞能够导致细胞外基质的 异常分泌;(2)肌成纤维细胞具有类似于平滑肌细胞的收缩特 性，这种收缩特性能导致肺的顺应性下降。研究发现与没有转染 或者转染a-胞浆或心肌肌动蛋白的成纤维细胞相比，能稳定 转染a-SMA cDNA的3T3成纤维细胞具有更强的收缩性，这说 明a-SMA的表达与肌成纤维细胞的这种收缩特性相关⑸。在 纤维化肺间质中，肌成纤维细胞可以与I型胶原形成链锁状的 结构(lock-step)，且能和邻近的肺泡基底膜相连，这些细胞的舒 缩可以调节局部血流。此外，研究还发现肺间质中的肌成纤维 细胞可以与胶原蛋白和弹性蛋白形成紧密的网络关系，以上研 究均提示肌成纤维细胞参与肺泡壁硬度的调节;(3)上皮损伤是 纤维化形成和间质细胞增殖的关键。研究发现在IPF的肺组织 中存在肺泡上皮细胞的凋亡，且凋亡通常发生于邻近成纤维细 胞灶的位置［叫体外研究发现肌成纤维细胞能够分泌血管紧张 素肽类物质来诱导肺泡上皮细胞发生凋亡［气Waghray等［8］的 研究发现，将IPF患者的成纤维细胞与小气道上皮细胞共培养并通过TGF-p刺激后，覆盖于成纤维细胞上的上皮细胞会死亡; (4)肌成纤维细胞可以通过分泌炎性细胞因子，引起炎性细胞的 集聚，从而导致与肺纤维化相关的炎症的程度增强且时间延长， 进而可以形成一个炎症反应自我激发的正反馈机制，最终加重、 延续肺纤维化的病程。
2在肾间质纤维化中的作用
肾间质纤维化的病理表现主要为细胞外基质(ECM)的过度 沉积。近年来，研究人员在人类慢性肾小球疾病和实验动物模 型中证实肌成纤维细胞与肾间质纤维化的形成发展有关。临床 上，其标志蛋白a-SMA能作为预测多种慢性进展性肾病预后 及疗效的指标o Muchaneta-Kubara发现，在正常的肾组织中， a-SMA仅仅表达于其血管中层，但在病理条件下的肾脏中，肾小 球周围间质、萎缩的小管周围纤维化区域、血管周围和肾小球系 膜区均可见到a-SMA的表达，并参与到肾脏纤维化形成的过程 中⑼。研究者通过对实验动物和人类肾小球疾病的研究证实，肌 成纤维细胞能够分泌I型、m型和汗型胶原及纤维粘连蛋白等 小分子蛋白［10,11］，肾间质中a-SMA的表达水平与m型和汗型胶 原及纤维粘连蛋白的表达水平显著相关。同时,Norman JT等［12］ 发现病理条件下肾脏中的肌成纤维细胞可以合成并分泌金属蛋 白酶抑制物-l(TIMPl)，有研究者研究证实，肌成纤维细胞的表 型特点之一就是TIMP的表达增强。因此，肌成纤维细胞同时具 有合成ECM和抑制其降解的作用，这会导致ECM在肾间质中 的积聚，最终导致肾间质纤维化的发生。
3在肿瘤中的作用
肿瘤间质中的肌成纤维细胞能通过分泌多种生物信息分子 及肿瘤微环境中的各种组成成分来影响肿瘤的发生发展［13］o肌 成纤维细胞在肿瘤中的病理作用主要包括促进肿瘤生长、浸润 转移和血管形成三个方面:(1 ) Orimo A等通过体外培养实验和 肿瘤移植实验证实肿瘤间质中的肌成纤维细胞能够促进肿瘤的 生长。将提取自乳腺癌组织中的肿瘤间质肌成纤维细胞与乳腺 癌细胞混合，然后注射到裸小鼠的皮下，结果发现其能显著促进 肿瘤生长的速度［14］o其机制可能为肌成纤维细胞分泌表皮生长 因子家族、转化生长因子家族和胰岛素样生长因子家族等多种 生长因子，这些因子作用于肿瘤的上皮细胞，促进肿瘤细胞的增 殖［15］o Noma K等通过体外共培养实验也证明肌成纤维细胞具 有刺激肿瘤细胞生长的效应［16］oClaffey KP等通过对前列腺癌 的研究发现，肌成纤维细胞促进肿瘤生长的作用与其分泌的肿 瘤生长因子(TGF)和内皮生长因子(EGF)有关，TGF和EGF 能促进肿瘤细胞的增殖和运动［17］oHayward SW等的研究证实， 肌成纤维细胞可以分泌的细胞黏合素、VEGF、肝细胞生长因子 (HGF)和胰岛素样生长因子(IGF)，而这些分泌物具有促进肿瘤 生长和肿瘤新生血管形成的作用［18］;(2)Dimanche-Boitrel MT 等通过体外培养实验证实肿瘤间质肌成纤维细胞能够促进肿瘤 细胞的浸润。单独培养的大鼠结肠癌细胞系PROb细胞不具备 浸润的能力，但通过与肌成纤维细胞的共培养则可获得浸润的 能力［19］o Nielsen BS等研究发现肌成纤维细胞之所以能够促进 肿瘤的浸润和转移是由于其可以分泌各种蛋白酶，比如乳腺癌 中的肌成纤维细胞可以通过分泌基质金属蛋白酶来促进原位癌 到浸润性癌的转变［20］oMazzocca A等研究发现肌成纤维细胞能够分泌含锌蛋白酶超家族中的金属蛋白酶解聚素(a disintegrin and metalloproteinase , ADAM), ADAM可以结合肿瘤细胞表面的 整合素，从而增强肿瘤细胞的侵袭能力，促进肿瘤细胞的浸润和 转移[21]o肿瘤间质中的肌成纤维细胞还可以分泌S100A4蛋白， 其可以同时在细胞内外发挥调节细胞移动、凋亡和存活等的功 能。2004年，Schmidt HB等通过两个连续的研究证实S100A4 蛋白可以刺激肿瘤细胞和内皮细胞分泌基质降解蛋白酶，因而 其可以促进肿瘤的转移122项3 )肿瘤的新生血管对其生长、浸润、 转移和定植都具有极其重要的作用仅3\最近的研究表明，肌成 纤维细胞在肿瘤血管内皮细胞(VEC )的募集、活化和增殖中具 有十分重要的作用，同时在血管芽的形成中也起着关键的作用。 Yohrling JW等[24]的研究发现肿瘤间质中的肌成纤维细胞能够 促进肿瘤血管的形成，将肌成纤维细胞与肿瘤细胞簇进行体外 共培养后，发现肌成纤维细胞呈现出向肿瘤细胞团块内浸润性 生长的趋势，内皮细胞与肿瘤细胞簇共培养后却未呈现出向肿 瘤细胞团块内浸润性生长的趋势。但将肌成纤维细胞与内皮细 胞混合后再与肿瘤细胞簇共培养，则内皮细胞和肌成纤维细胞 都会呈现出向肿瘤细胞团块内浸润性生长的趋势，这说明肌成 纤维细胞具有促进内皮细胞向肿瘤实质团块浸润的作用，有助 于肿瘤新生血管的形成。
4在鼻息肉中的作用
鼻息肉是耳鼻咽喉头颈外科的常见病,严重影响人类的健康 和生活质量巧】,其治疗效果不佳及较高的复发率已成为了鼻科 医生在鼻息肉治疗上的一个重要挑战。
最近的研究表明，肌成纤维细胞可能在鼻息肉的发生过程中 具有重要的作用。动物实验研究显示，ECM的积聚是鼻息肉生 长的必要条件，而ECM蛋白主要来源于肌成纤维细胞。多种慢 性炎性疾病中可以检测到表达a-SMA的肌成纤维细胞【26-28】。 王秋萍等的研究发现，a-SMA和TGF-p在鼻息肉中的密度显著 高于对照组下鼻甲黏膜，且肌成纤维细胞主要集中于鼻息肉的 蒂部，表明息肉的蒂部具有很强的生长活性，提示肌成纤维细胞 可能与鼻息肉的发生发展有关
[29]o肌成纤维细胞具有合成GM- CSF和G-CSF mRNA的能力，在鼻息肉中，这两种细胞集落刺激 因子可促进组织内嗜酸粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞的集聚。 这些炎性细胞分泌多种炎性介质，其中部分介质还可通过正反 馈作用进一步促进自身的分泌。存在于鼻息肉组织内的炎症反 应可影响鼻息肉表面粘膜上皮细胞Na+、Cl-离子转运，即细胞 Na+吸收增多，C1-分泌增多。最终导致进入细胞及间质的水分 增多，细胞及间质水肿,鼻息肉组织得以维持和增长网。肌成纤 维细胞还是很多纤维化疾病的关键细胞，并在鼻息肉和呼吸道 变态反应性疾病中可能扮演着重要的角色，它可以通过对免疫 监视的逃逸,产生凋亡抵抗，来改变损伤修复微环境，从而使组 织重塑反复病态发生⑶】，最终导致鼻息肉的发生。
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