Alstrom综合征临床研究进展论文

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摘要：Alstrom综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其临床表现复杂多样，常涉及多系统，典型的临床症状有：视网膜锥一杆细胞营养 不良性萎缩、肥胖、胰岛素抵抗、进行性感觉神经性听力缺失、2型糖尿病、黑棘皮病、扩张型心肌病、肝肾功能障碍、肺部疾病、进行性多 器官纤维化导致器官衰竭等。有报道表明Alstrom综合征是由ALMS1基因突变导致，但发病机制尚不明确，现阶段借助于Alstrom综合征的 典型临床表现，患者主要依靠ALMS1基因突变的检测分析或对患者进行基因测序来确诊。该病尚无根治方法，以对症治疗为主，预后性差。 现结合国内外文献对Alstrom综合征的研究进展进行简单概述。

关键词：Alstrom综合征；ALMS1基因；纤毛疾病；视网膜病变；肥胖

本文引用格式：武丽.Alstrom综合征临床研究进展［J］.世界最新医学信息文摘,2019,19(30):103-104.

0引言

        Alstrom 综合征(Alstrom syndrome, ALSM; OMIM 203800) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，单基因遗传，人群发病率较 低约为百万分之一，又称为肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征⑴。 该病于1959年由Alstrom⑵首次提出并以其名命名，迄今为止， 约有近千名患者分布在世界各地。ALSM临床表现具有异质性， 不同年龄段的患者会出现不同的临床特征，个体差异较大。常 见临床表现包括视网膜锥一杆细胞营养不良性萎缩、小儿肥胖、 胰岛素抵抗、进行性感觉神经性听力缺失、2型糖尿病、黑棘皮 病、扩张型心肌病、肝肾功能障碍、肺部疾病、进行性多器官纤维 化导致器官衰竭等症状⑴。鉴于该病较为罕见，国内报道的临床 病例极少，同时由于临床表现的复杂性、特异性以及对该病的认 识不足，增加了临床诊断的难度，依据临床主要特征患者初期被 误诊的概率极高。近年来，国内外学者陆续报道了 ALMS1基因 突变是该病的致病原因，因此从分子水平对患者进行ALMS1基 因突变分析和基因测序可以为该病的诊断提供依据。目前该病 发病机制尚不明确，国内外并无确切的治疗方案，以对症治疗为 主，预后性较差，患者的平均寿命未超过50岁。因此，对ALMS 患者来说深入的临床研究显得极为重要。现结合文献对该病的 临床特征、诊断、治疗方案等相关情况进行简单概述，以期为临 床工作者提供一定的帮助，对ALMS患者做到早发现、早治疗， 从而改善患者的预后，延长生命。

1发病机理

       临床研究发现Alstrom综合征是由ALMS1基因突变所致。 ALMS1基因位于染色体2p13,由23个外显子组成，编码包含 4169个氨基酸组成的蛋白质。尽管ALMS涉及多系统的发病机 制仍未详细阐明，但有研究表明该蛋白质与初级纤毛功能息息 相关，位于纤毛细胞的中心体和基底部，若出现蛋白早期截断和 功能异常，则会影响微导管组织、细胞内定位、细胞周期调控和 细胞内物质转运［3-气 目前报道的ALMS1基因突变类型主要包 括移码突变、无意义突变和插入缺失等，大多发生在ALMS1基 因外显子16、10和8,大部分ALMS1突变是位于第8外显子，可 能是因为第8外显子有较大的基因编码序列，其次是位于第16 外显子。有学者观察发现发生于外显子16、8的突变，临床表型 多较复杂、病情较严重，表现为多器官性病变，且有糖脂类代谢 异常⑸;也有病例报道突变位于其他外显子如18、15、12、9、7等。 遗传变异类型主要还是取决于种族化分和家族遗传，统计分析 发现在东亚人族中，大多数报道的突变是分散在外显子群16、10 和8,但在位置和结构上会出现差异⑹。

       有研究提出将ALMS视为一种纤毛类疾病(ciliopathies)。 纤毛疾病是一类由初级纤毛结构改变和功能障碍引起的疾病， 几乎所有的哺乳动物细胞都具有单一的非运动性初级纤毛，初 级纤毛涉及细胞内和细胞间的传感和信号传导。纤毛疾病常累 及多个器官，可发生如Alstrom综合征，Bardet-Biedl综合征或 Joubert综合征等；若累及单个器官，可发生Leber先天性黑矇或 多囊肾病^［7'^8］_O纤毛疾病常见的共同临床特征表现包括肥胖、视网膜变性、听力丧失、2型糖尿病、心肌病和肾衰竭等，这些也都 是ALMS的典型临床症状，因此认为可将ALMS视为一种纤毛 疾病。

2临床表现

       罕见的累及多系统的常染色体隐性遗传病，ALMS患者临床 症状出现高度异质性，临床表现、发病年龄和症状轻重缓急均有 所差异，病情严重的临床表现为一系列系统纤维化和多器官衰 竭，最终因此丧失生命。即使来自同一家族体系临床表现亦可能 存在着较大差异，研究学者认为这些基因表型的不同与ALMS1 基因突变类型是有密切关联的，同时修饰基因和环境因素亦会 改变ALMS的临床表现^［9'^10］_o

       根据已报道的病例发现,虽然临床症状根据不同年龄表现各 异，但仍存在着很多临床共性，主要包括：出生几个月的婴幼儿 即可出现眼球震颤、畏光等征兆，随着年龄的增长，视网膜锥一 杆细胞色素营养不良导致视力越来越差，直至失明。部分病例 因扩张型心肌病而表现充血性心力衰竭，统计发现约有2/3的 ALMS患者诊断出扩张性心肌病和充血性心力衰竭,0%的患者 心功能障碍出现在婴幼儿期，虽有些患儿通过长期药物治疗心 功能可恢复正常，但与健康人相比心功能仍然较弱。幸存的患 者于青春期或成年后可能会复发，起病急、发展迅速，常累及双 心室，预后极差^［11'^12］_o部分患者在青春期或成年后会首次发生 扩张性心肌病以及继发充血性心力衰竭，这是由心肌纤维化导 致的。患儿大多3-5岁即可表现出躯干性肥胖，严重的胰岛素 抵抗和2型糖尿病以及进行性感觉神经性耳聋。青春期多表现 出高脂血症、糖尿病、进行性肝肾功能障碍等，约有1/3的ALMS 患者亦会出现严重胰岛素抵抗所致的黑棘皮病。成年患者可出 现身材矮小、脱发、脊柱侧突、高尿酸血症及高三酰甘油血症等， 若突发急性高甘油三酯血症则会增加得胰腺炎的风险^［13］。另外 可合并多种内分泌激素紊乱，包括甲状腺功能减退症，男性性腺 功能减退症和女性高雄激素血症。此外该类患者会因反复呼吸 道感染发展为肺纤维化、慢性阻塞性呼吸综合征，会出现肝纤维 化、肝硬化及肾脏衰竭等表现，最终几乎所有器官都会出现纤维 化病变。也有个例报道出现复发性尿路感染、高血压、肌肉痉挛、 胃肠功能障碍、扁平足、精神运动障碍^［14］等。虽然ALMS患者 会出现临床共性，但由于种族的不同、随机的突变定位和突变类 型，均会导致各异的临床表现，单纯依靠临床症状对该疾病进行 确诊是很困难的，临床需要有更加精准的诊断方法和技术，如从 分子水平对患者进行基因测序。

3鉴别诊断

        目前ALMS的初步诊断大多依赖于临床表现,通用的临床诊 断标准是由Marshal根据统计分析多名ALMS患者归纳总结出 的^［15］：(1)二个主要标准至少符合一项：1个ALMS1等位基因突 变和ALMS家族史，出生后第一年出现眼球震颤、畏光、进行性 视力衰退等视网膜病变;(2 )七个次要标准至少符合三项:肥胖, 胰岛素抵抗，2型糖尿病，感觉神经性耳聋，扩张型心肌病或充血 性心力衰竭，肺、肝、肾功能不全，性腺功能减退症;(3)手指数目 正常未成现并指(趾)和智力低下。其他常见临床表现亦可作参考证据，如生长激素缺乏所致身材矮小、脊柱侧凸、甲状腺功能 减退症、高血压、扁平足、复发性尿路感染、复发性肺部感染等。
     
        由于ALMS临床表现复杂多样,早期尤其婴幼儿期仅通过临 床表现诊断极为困难，随着年龄增长多系统并发症会逐渐表现 出来，通常这些症状与代谢综合征以及其他纤毛类疾病临床表 现极为相似，容易被误诊。仅依据患者的临床表现易被误诊为 Bardet-Biedl综合征（BBS ）、全色盲、Leber先天性黑矇、Usher 综合征（视网膜色素变性一感音神经性耳聋综合征）、线粒体遗 传病等。尤其是Bardet-Biedl综合征（BBS ）,又称为性幼稚一色 素性视网膜炎一多指畸形综合征，患者会出现与ALMS相似的 临床表现，如色素性视网膜病致视力进行性减退、肥胖、胰岛素 抵抗、性腺发育不良、心脏病和肝肾功能障碍等临床症状MW】, 但BBS可检测到BBS基因突变，临床表现多伴有多指（趾）或并 指（趾）畸形,50%的患儿出现智力发育迟缓，ALMS却较少见， 成年人多智力发育正常。若出现多疾病共有的临床表现，需密 切随诊，观察是否出现其他典型临床症状,最好及时对可疑患者 进行ALMS1的基因检测进行确诊,这是目前该疾病进行确诊的 重要手段。因为非典型病例只依据上述诊断标准很可能会出现 漏诊或误诊，如Bronson SC等人［贸报道南印度一男病患，父母 系近亲结婚,7岁开始就出现畏光和严重的反复发作性肌肉抽搐 疼痛，原因未知，直至15岁逐渐检测出患有糖尿病、高胰岛素血 症、性腺功能低下症、黑棘皮病和视力丧失，通过基因检测才确 定患有ALMS_O因为早期出现肌肉性病变的ALMS个例是首次 报道，上述诊断标准并未含有此症状,其他典型临床症状随着年 龄的增长才相继出现，所以未能及时确诊。



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