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摘要：高原视网膜病变 (high altitude retinopathy，HAR) 指视网膜暴露于高海拔缺氧条件下出现的一系列疾病，主要包括视网膜血管的扩张、迂曲，视网膜静脉阻塞，点状或弥漫性的视网膜浅层出血，视盘出血，棉绒斑，玻璃体出血，视乳头充血和视盘水肿等 [1]。根据研究，HAR 的发病率为 3.8%-90.5%，男女发病率无明显差异 [2-3]。HAR 的发病率随着海拔的增高而增加。目前研究表明，HAR 的发病机制为：血 - 视网膜屏障完整性破坏及其机制[4]、视网膜神经细胞的损伤及机制 [5]、炎性介质的异常 [6-7]、视网膜血管调节功能障碍与血流动力学改变 [8]。HAR 的发病机制目前尚未完全研究清楚。传统中药在防治高原病的应用中已取得较好疗效，而中药对HAR 的预防及治疗效果报道较少。我们将查阅相关资料，综述中药对 HAR 防治的研究进展。
关键词：高原视网膜病变；缺氧；中药
本文引用格式：王好好 . 高原视网膜病变的中药研究概况 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(76):114-116.
0引言
低压低氧、昼夜温差大、紫外线强是高原地区独有的特点，由此造成的高原疾病也越来越受到关注。低压低氧是人们进入高原环境后所面临的最重要问题。一旦组织得不到充足的氧或者无法利用足够氧时，组织的代谢过程及形态结构等方面会发生一系列改变，此病理过程即为缺氧 [9]。高海拔条件下缺氧是造成视网膜损伤的主要因素。眼科临床中， 主要的治疗方法是局部用药法即手术和滴眼液，眼科临床中全身用药的情况较少，药物的种类和选择性亦极为有限。临床常见疾病的主要病因和发生发展机制氧化应激是，眼科常见的疾病中如糖尿病视网膜病变（DR）、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性（ＡＭＤ）、视网膜分支及中央静脉阻塞缺氧有着密切关系，统称为氧依赖性眼部疾病。目前对于缺氧相关眼病的治疗尚没有针对性的抗缺氧治疗，如 DR 的治疗主要是激光和手术，术后给予抗炎、止血、改善循环对症治疗， 若出现新生血管（NV）和黄斑水肿（CCME），给予雷珠单抗等抗 VEGF 药物治疗，而在抗 VEGF 治疗后 NV 消退，NV 所带来的供血供氧亦随着消失，DR 患者的高血糖及激光、手术、抗 NV 等治疗均会导致不同程度的缺氧而影响视网膜的功能，部分患者出现继发性视网膜缺血缺氧后的视网膜萎缩、细胞调亡，如黄斑区地图样萎缩灶的形成 PW。无论是在高原环境中，还是在临床治疗过程中，视网膜缺氧问题时时刻刻困扰着我们。我们应该充分发挥中药全身用药的优势。因此积极开发研制并推广抗缺氧药物特别是中药的应用对于眼科缺氧性疾病的防治有着重要意义。
1中医病因病机
经过查阅中医资料，中医学没有找到与 HAR 相对应的病名。从缺氧后视网膜临床症状来看，多属血管方面病变。血管阻塞及出血是我们思路的出发点。因此大胆推测 HAR 是眼科常见的血证之一，内伤血证若非“火”而发，则即由“气”而生。血不循经而溢于脉外是为出血，出血不能消散而瘀滞眼底则成瘀血，故血瘀是最突出的病机，首当活血化瘀， 使用丹参、藏红花等活血化瘀药以通利血脉、促进血行、消散瘀血。而血瘀的产生亦与水的失调有关，《血证论》曰：“血病 而不离乎水”“血积既久，其水乃成”，本病整个过程始终存在 水血夹杂的病机，故整个过程必须强调水血同治。故常在活 血化瘀的同时，配伍茯苓、泽泻、车前子等利水渗湿药。
2中医辨证分型
既然考虑属于中医的血症，并且以血瘀为主。临床对视网膜静脉阻塞的分期治疗分为前、中、后期。前主要表现为血热妄行，治疗以止血凉血为主；中期 ( 瘀血期 ) 离经之血已成瘀血，当以活血化瘀；后期 ( 死血 - 干血期 ) 痰瘀共存，虚实夹杂，治宜滋扶助正气，养血活血，软坚散结。可以参照视网膜静脉阻塞的临床分期的思路，我们将 HAR 的中医辨证分型也分为三期，三期过程中皆用活血化瘀之品使止血不留瘀，活血不伤正，故本病的治疗以活血化瘀为主法，兼以凉血止血、疏肝理气利水消肿、软坚散结等方法。从用药的归经上可以看出，应归于肝、心、肾、脾经，尤以肝心二经为著。心主血脉主神志，肝主藏血主疏泄，二者共同作用，使心神得养，情志畅达。张望之老前辈主张从郁论治内障眼病，故调畅心肝气机贯穿于视网膜静脉阻塞的各期各阶段。水轮之病责之于肾，肾阴虚则虚火旺，视网膜静脉血行逆乱，妄行而溢于脉外。
3中药实验研究现状
3.1丹参
丹参始载于汉代《神农本草经》，被列为上品，具有促进血液循环、清热凉血、安神除烦、稳定心智、促进冠脉循环等功效，因其活血化瘀的功效丹参被广泛的应用于多种血瘀证，其中在心脏及脑血管相关疾病中应用相对普遍，近年来丹参在眼科中的应用也不断增加。药理学研究表明丹参对血管内皮细胞有保护作用，可以改善微循环，抑制血小板聚集，对抗动脉粥样硬化，改善机体对缺氧的耐受，研究发现丹参还具有抗炎、抗脂质过氧化，清除自由基等功效。丹参在眼科中的应用主要集中在对糖尿病视网膜病变的预防及治疗方面，对于早期的糖尿病视网膜病变丹参具有一定的保护作用。丹参对模拟高海拔缺氧条件下的大鼠视网膜有一定的保护作用，这种保护作用的机制可能是通过改善大鼠视网膜的血液循环而发挥作用。丹参注射液可进入血眼屏障，改善视网膜的微循环，有效减少高海拔缺氧对视网膜造成的损伤。在治疗眼科疾病中，丹参注射液的功效体现在多方面， 它可以改善眼部微循环，使眼的血流量增加，减少炎性渗出， 有利于组织的修复，并促进伤口愈合。丹参注射液不仅能改善微循环，降低血液粘度，增加视网膜的血供，促进视网膜出血的吸收外，还能有效提高体内超氧化物歧化酶的活性，清除氧自由基，起到良好的抗氧化作。当前研究认为视网膜毛细血管内皮和视网膜色素上皮构成了血视网膜屏障，视网膜毛细血管内皮细胞及其连接形成视网膜内屏障，视网膜色素上皮细胞形成视网膜外屏障，当视网膜出现缺氧损伤时，活性氧自由基不能及时清除，毛细血管通透性被破坏，神经细胞的细胞膜脂质过氧化，刺激引起水肿。
3.2红景天
红景天是景天科红景天属植物高山红景天的干燥根茎， 其性寒、味甘涩，根据中国药典 2010 版，被誉为“高原人参”，主要生长于高寒、缺氧的地区，主要成分为红景天苷。红景天的功能与主治为“益气活血，通脉平喘。用于气虚血瘀，胸痹心痛，中风偏瘫，倦怠气喘”。药理研究显示，它具有抗缺氧、抗疲劳和增强免疫功能等多重功效。红景天能改善高海拔缺氧所致的大鼠视网膜组织病理损害，其作用机制可能与上调HIF-la 表达、下调 p53 表达有关。红景天干预后的大鼠视网膜病理形态改变减轻，主要表现在神经节细胞肿胀变性，核固缩、核溶解的细胞调亡现象减少。红景天苷不仅对常压和缺氧小鼠有保护作用，而且能明显延长特异性心肌缺氧以及亚硝酸钠中毒小鼠的生存时间，提高动物在不同缺氧状况下的生存能力。已有研究发现缺氧可引起 SD 大鼠阴茎海绵体平滑肌细胞 (CCSMC) 收缩型标志物 α- 肌动蛋白 (α-actin)表达降低，合成型标志物骨桥蛋白 (OPN) 表达升高，推测缺氧可能引起 CCSMC 由收缩型向合成型转化，而红景天苷能抑制缺氧引起的 CCSMC、α- 肌动蛋白表达降低和 OPN 表达升高，浓度为 5mg/L 时与前列腺素 E1(PGE1)0.4g/mL 时作用几乎相当。红景天苷还可显著改 善由于缺氧诱导的心肌细胞生存能力的丧失，并可减少细胞坏死和细胞凋亡，且存在剂量依赖效应，作用机理为增加缺氧诱导因子 -1α(HIF- 1α) 表达以及随后血管内皮生长因子 (VEGF) 水平的上调。
3.3黄芪
2010 版《中华人民共和国药典》规定，黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，始载于《神农本草经》，性味甘温，主归脾肺二经，具有补中益气、健脾益肺、托毒生肌之功效。现代药理研究发现，黄芪具有增强心肌收缩力、保护心肌细胞、清除氧自由基、改善微循环灌注、提高超氧化物歧化酶活性、调节免疫功能、降低血液粘稠度、抑制血小板凝聚等作用。国外研究报道，在对新生鼠心肌缺氧 - 复氧的模型中发现，给予黄芪甲苷郁预处理，发现黄芪甲苷郁能够有效增加缺氧细胞的生存能力，机制与降低活性氧的生成与线粒体膜电位的损失，增加抗氧化酶 SOD 活性，降低 MDA 含量， 减少磷酸肌酸激酶 (CPK) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 的活性有关。高旭等 [24] 在探究黄芪多糖与小鼠氧化应激能力的关系中发现，黄芪多糖可以通过使 SOD 活性的增强与 MDA 含量的降低，使得小鼠耐缺氧时间与能力提高，抗疲劳能力也提高，说明黄芪多糖可以增强机体抗氧化能力。处于 5000m 海拔高度的条件下，探究黄芪对耐缺氧的实验中发现，给予黄芪干预组的大鼠耐缺氧时间长，SOD 的活性会升高，MDA 含量下降，提示黄芪具有清除活性氧，发挥抗氧化的作用。黄芪注射液可以改善高海拔缺氧环境下大鼠视网膜病变的损伤程度，其机制可能与清除自由基、增强 SOD 的活性，减少脂质过氧化物 MDA 的含量、增强抗氧化能力有关。黄芪注射液对高海拔缺氧环境下大鼠视网膜损伤具有保护作用，其作用机制可能与抑制视网膜中 HIF-1α、p53 因子的表达有关。
3.4虎杖
虎杖始见于《雷公炮炙论》。具祛风利湿、散瘀定痛、止咳化痰功效，主要用于关节痹痛、湿热黄疸、闭经、癥瘕、咳痰、水火烫伤、跌扑损伤、痈肿疮毒等。虎杖中主要含有蒽醌类，主要包括大黄素，大黄素甲醚等，二苯乙烯类 化合物，包括白藜芦醇、白藜芦醇苷等；亦含鞣质和多糖等。武容等， 通过实验说明虎杖苷对 ISO 诱导的乳鼠心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖有一定对抗作用，其作用机制与其抗氧化作用以及影响 NO 生成有关。虎杖粗提物对由自由基引发的脂质过氧化反应有较好的抑制作用，对自由基有很好的清除作用。白藜芦醇能减少海马细胞氧自由基 (ROS) 生成，降低海马细胞死亡率；拮抗兴奋性神经毒素对脑的损害；抑制多巴胺诱导的神经细胞凋亡。王彦春等报道，白藜芦醇干预后，经 Apomorphine 诱导的大鼠行为学异常明显得到改善，且黑质区细胞数量、神经元数量及多巴胺能神经元数量较模型组增加，黑质细胞凋亡数量较模型组减少，这些结果说明白藜芦醇的干预使模型大鼠黑质多巴胺能神经元的死亡数量减少，残存神经元数量增加，行为学异常得到改善。杨兰泽等研究报道，白藜芦醇可明显干预 D- 半乳糖所致的衰老大鼠氧自由基应激损伤，降低脂质过氧化水平及 NO 自由基形成，减少脑脂褐质含量，提高机体的 SOD 及 GSH-Px 等抗氧化酶活性，提示白藜芦醇可以清除体内过多的氧自由基。Challa 等发现白藜芦醇（Res）能够激活 Fox O 通路，保护网脱大鼠的光感受器细胞免受氧化应激损伤。Res 有利于抵抗急性缺氧对大鼠视网膜的损伤，其可能的机制主要与 Res 能够清除低氧诱导产生的自由基、过氧化物，减少视网膜的氧化应激损伤有关。
3.5生姜
生姜是姜科植物姜的新鲜根茎，在临床上被广泛应用， 对心脑血管系统、消化系统、免疫系统及神经系统等都能够起到很好的疗效。研究表明，生姜提取物 (Zingiber extract， ZE) 具有较强的抗氧化清除自由基、抗炎等作用；对缺血心、肝、脑有保护作用；同时它还有抗微生物、抗肿瘤、改善脂质代谢、防辐射、止吐等作用。王娜等经过比较后，选用 X-5 树脂对生姜黄酮进行了提取、分析和研究。结果表明，较低浓度下 (<0.125mg/mL)，生姜黄酮清除自由基的能力较强 ( 与同标准维生素 C 相当，甚至超过维生素 C)，而且未纯化的生姜黄酮抗氧化活性要强于已经纯化的生姜黄酮。倪淑华等用生姜粉喂养大鼠，观察生姜的抗氧化作用。实验分普通对照组 ( 基础饲料配方 )、高脂对照组 ( 高脂饲料配方 )、0.5% 生姜组 ( 高脂饲料 + 占饲料总量 0.5% 的生姜粉 ) 和 1.0% 生姜组 ( 高脂饲料 + 占饲料总量 1.0% 的生姜粉 )。结果显示， 0.5% 生姜组和 1.0% 生姜组大鼠血清与高脂对照组大鼠血清比较，丙二醛 (MDA) 水平明显降低，血清硒 (Se) 含量和超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px) 活性均增高 (P<0.01)。这说明生姜具有非常强的抗氧化作用。张青等通过腹腔注射生姜水(100g 生姜粉溶于150mL 蒸馏水中； 100g 生姜粉溶于 200mL 蒸馏水中 ) 对 72 只小鼠 ( 随机分实验组及阴性对照组 ) 分别进行负重游泳、转轮耐力及爬绳耐力实验 ( 每项实验 24 只 )，并于 30 分钟后测试小鼠运动疲劳程度。结果显示，生姜水可显著延长小鼠负重游泳测试存活时间、转轮耐力时间和爬绳耐力时间 ( 高浓度组优于低浓度组 )，P<0.05，差异有统计学意义。说明生姜有显著的抗运动疲劳作用。生姜提取物通过降低 MDA、NO 水平，提高 SOD 活力而抑制自由基的损伤作用，维持神经细胞外形，减轻细胞水肿程度，保持视网膜各层组织的清晰完整性，减少神经细胞凋亡 。
3.6川芎
川芎为伞形科植物川芎的干燥根茎，始载于《神农本草经》。其性温，味辛、微苦；它的功效是活血行气、祛风止痛。主治血瘀气滞所致月经不调，痛经经闭，肝郁气滞而致血行不畅 的 胸胁疼痛，头痛，风寒湿痹，跌打肿痛等疾病。临床主要用于治疗心脑血管、呼吸、泌尿系统及妇科等疾病。为 “血中之气药”。川芎嗪近年来被广泛应用于心脑血管疾病治疗，具有抗凝血、扩 张血管、抗氧化及改善微循环等作用。本实验中 MTT 结果表明，中剂量、高剂量川芎水提物可以对抗缺氧对内皮细胞琥珀酸脱氢酶活性的损害，显著提高细胞活 性。MDA 含量、SOD 活性及 NO 含量结果表明，中剂量、高剂量川芎水提物能减少 MDA 产量，对抗氧化作用；升高缺氧状态下细胞培养液中 NO 含量，说明能改善内皮细胞功能、保护血管内皮；增加 SOD 活性，则表明中剂量、高剂量组能对抗细胞膜氧化损伤，增强细胞清除自由基的能力。川芎嗪可减 少缺氧引起的视网膜血管内皮细胞中 PCNA 的表达，降低细胞内 ATP 含量，降低培养上清液中的 VEGF 浓度，且呈剂量依赖性 。
3.7藏红花
藏红花 Crocus sativus L. 又名西红花，为鸢尾科番红花属植物，其柱头为主要药用部位，性味甘平，入心、肝经。具有活血化瘀、散郁开结的作用 。其在藏药传统方剂中多有应用，如“九味红花丸”、“七味红花殊胜丸”等均含有含藏红花。研究表明藏红花主要成分有苦藏花素、胡萝卜素类化合物、红花醛、桉油精、蒎烯等物质，还含有少量的异鼠李素、山柰素及维生素 B1 和维生素 B2 等亡 。中医古书中对其多有记载，如《本草品汇精要》中记载藏红花主散郁调血、宽胸膈、开胃进饮食，久服滋下元、悦颜色及治伤寒发狂；《本草正义》中也提到藏红花主降逆顺气，能开结消瘀等。藏红花治疗视网膜疾病实验研究发现，藏红花可以抑制高眼压模型中谷氨酸的浓度；可以早期提高慢性高眼压下视网膜组织中 SOD 活性，降低 MDA 含量，起到部分抗氧化效果；可以减轻高眼压对视神经亚细胞结构破坏，增加视神经轴突的存活率，对视神经起保护作用。复习文献，有关藏红花素细胞保护作用研究机理包括：提高细胞液中谷胱甘肽浓度，增强 GST 和GSH-Px 的活性；抑制氧自由基及黄嘌呤氧化酶的活性、增强SOD 活性；抑制多种 Caspase、TNF-α、IL-8 等，阻断细胞凋亡过程。
4小结
随着全世界去高海拔地区的人数越来越多，如何利用中药的优势，高效的预防和治疗高原病，已经成为人们讨论和关注的焦点。近年来关于 HAR 发病机制的动物实验研究越来越多，但大多是推测机制，且总是在重复的验证某一机理。如何预防及治疗措施的研究更少。对临床试验的研究鲜见报道。HAR 的临床试验存在很多缺点。第一，中医关于 HAR 的病因、病机、辨证论治分型的资料缺乏，找不到相关参考依据。第二，中医有其独特的辩证模式，不能完全搬照西医的研究思路和方法，应该具有相对整体性。第三，研究预防及治疗 HAR 大多为单味药，缺乏中药组方的研究，且单味药的研究大多停留在实验阶段，对临床的指导意义效果欠佳，如果能在临床中对中药辩证加减是我们的目标。第四， 在临床辩证中，患者除了有 HAR 症状外，还可能伴随其它高原病，这也是我们将要面临和解决的关键问题之一。以上问题为我们今后的研究提供了一个风向标。中药的应用不能仅仅停留在实验中，更应该运用到实践中。我们利用中医方法治疗疾病首选的方法是辨证论治，不断开发和利用中药方剂，有针对性地研究和发现治疗 HAR 的中医靶向药物，将使HAR 的中医药及中西医结合治疗充分运用到临床中。
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