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摘要：肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是肺血管病理生理功能障碍，出现肺血管阻力增加，肺动脉压力升高为主的临床综合征。骨形成蛋白Ⅱ型受体 (bone morphogenetic protein receptor type Ⅱ，BMPR2) 基因突变导致的肺动脉高压形成是遗传学领域的重大发现，因此在其机制上的研究越来越广泛，但目前研究机制仍不明确，以下对BMPR2 和肺动脉高压机制的进展进行综述，为后续基础和临床研究提供参考。
关键词：肺动脉高压；骨形成蛋白Ⅱ型受体
0 引 言
肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是肺血管病理生理功能障碍，出现肺血管阻力增加，肺动脉压力升高为主的临床综合征，最终发展为右心衰竭的疾病。目前估计，全球肺动脉高压的发病率约为 1%[1]；在 65 岁以上的人群中，肺动脉高压的发病率高达 10%[2]。数据研究表明，肺动脉高压患者中位生存期为2-8 年，1 年，3 年，5 年生存率分别是 68％，48％和 34％ [3]。肺动脉高压因缺乏早期诊断，治愈率低，死亡率较高，目前关于肺动脉高压疾病的 机制仍不清楚，包括遗传和环境因素。骨形成蛋白Ⅱ型受体 (bone morphogenetic protein receptor type Ⅱ，BMPR2) 作为遗传性肺动脉高压的标志物，是 TGF-β 受体超家族的成员 BMP 的受体蛋白， 基因位于 2q33.1-33.2（2 号染色体长臂 3 区 3 带），含 13 个外显子。本文对 BMPR2 和肺动脉高压形成的机制的进展进行综述，为后续基础和临床研究提供参考。
1BMPR2 基因突变与肺动脉高压
1997 年，Nichols 等人研究证实家族性原发性肺动脉高压是常染色体显性遗传，基因突变位点 2q31-q32(Gene PPH1）[4]。2000年，Deng 等人首次证实 BMPR2 基因突变是导致遗传性肺动脉高压重要原因，也说明了 Gene PPH1 的主要突变基因是 BMPR2[5]。在 PH 中，BMPR2 基因中发现了 300 多个突变。一项研究证实在30 例家族性肺动脉高压存在 70% 的 BMPR2 突变，其中发现外显子的缺失 / 重复突变占 48%[6]。关于 BMPR2 基因是否可以作为肺动脉高压疾病的胚胎植入前遗传诊断的检测基因，但由于该基因突变具有不完全外显率，目前仍存在争论。不同种族的 BMPR2 突变存在差异，国内关于一例家系成员的原发性肺动脉高压基因突变的研究，结果显示 BMPR2 基因的错义突变可致汉族人群家族性 PH 的发生 , BMPR2 基因也是我国 PH 重要的致病基因 [7]。
BMPR2 基因突变可以通过导致其蛋白结构和功能的缺失，在导致肺动脉高压的发生发展起到重要作用。原发性肺动脉高压患 者，BMPR2 突变可以导致位于胞外的半胱氨酸残基和胞质内的激酶结构域的异常，BMPR2 蛋白结构异常阻断了 BMP 信号通路的传导 [8]。Wong 等人研究发现 BMPR2 突变导致其 C 末端缺失，不能与 c-Src 酪氨酸激酶相互作用，导致 c-Src 磷酸化增加，促进平滑肌细胞增殖，是肺动脉高压形成的又一机制 [9]。Svenja 等人通过对 >20000 个基因进行小干扰 RNA 的高通量测序，BMPR2 的基因修饰剂脆性组氨酸三联体（FHIT），在肺动脉高压患者该基因下降，在肺动脉高压疾病的发生发展起到重要作用 [10]。
2BMPR2 非基因突变与肺动脉高压
除外基因突变在肺动脉高压疾病的影响外，转录后调控， 泛素化水平及蛋白水平的调控有着重要的机制研究。微小RNA(miRNA) 可靶向与 mRNA 3’端非编码区 ( 3'-Untranslated Regions，3'- UTR) 特异性结合，可引起 mRNA 翻译抑制或降解，在细胞的生长、分化等过程中发挥重要作用。例如，Li 等人研究发现，miR-130a 靶向结合BMPR2，通 过 NF-κB/miR-130a/ BMPR2 通路调节肺血管重塑 [11]。Matthias 等人证实 BMPR2 参与STAT3/miR-17/92/BMPR2 通路调节肺动脉高压疾病 [12]。Barnes 等人发现在葡萄糖水平增加，致 BMP 抑制剂 Smurf-1 与受体调节的 Smads（Smads 1/5/8）结合，导致泛素修饰，抑制 BMP 信号传导的作用 [13]。
研究发现 caveolae 结构蛋白基因 Caveolin-1（CAV-1）的移码突变也是 HPAH 患者患病的原因 [14]。细胞膜穴样内陷的功能丧失后不能维持正常的 BMP 信号传导途径，而且其参与细胞膜穴样内陷调节内皮功能和血管通透性。有研究认为 BMPR2 突变体可通过定位于特定细胞膜结构，抑制 Smad 磷酸化和 Smad 信号传导 [15]。又有研究认为 BMPR2 是经溶酶体介导的蛋白质降解途径，抗疟药物氯喹（溶酶体抑制剂）显著增加蛋白水平在细胞表面 表达，而不依赖于转录水平，并可以通过特定溶酶体抑制剂氯喹 阻断 [16]。氯喹通过抑制自噬途径和溶酶体降解途径增加 BMPR2 蛋白的表达，进而抑制大鼠肺动脉平滑肌细胞的增殖和刺激细胞 凋亡，在抑制实验性肺动脉高压起着重要作用 [17]。
3BMPR2 在肺血管细胞的研究机制
肺血管由三层组成：外膜由成纤维细胞和相关的胶原纤维组 成，中膜由肺动脉平滑肌细胞组成，及由内皮细胞组成的内膜覆盖 在血管内表面。三种细胞在 PH 的发病机理中起着重要作用。在正常的肺血管中，BMPR2 主要表达在内皮细胞中，较少表达在平滑肌细胞中。免疫组化实验研究显示在原发性肺动脉高压患者体 内，BMPR2 表达显著降低且主要集中在肺边 [18]。肺动脉高压的分子机制包括内皮间质转化，增殖凋亡失调和通透性增加，促进平 滑肌细胞的增殖抑制凋亡，以及成纤维细胞的增殖改变。BMPR2 在维持血管内皮完整性起到一定的作用，通过 RAD-5
（一种 DNA 修复和复制必须的酶）介导的预防 DNA 损伤累积破环内皮完整性，在肺动脉高压的发生发展中起到作用 [19]。关于BMPR2 的另一个机制，BMPR2 信号通路失调可以通过 HMGA1（高迁移率族蛋白）促进肺动脉内皮间质转化 [20]。Wang 等人证实BMPR2 突变可以导致肺血管内皮细胞的凋亡并减少增殖 [21]。有一项关于内皮祖细胞的研究，内皮祖细胞来源于骨髓，5-HT 2B 受体缺乏会导致 BMPR2 表达下降，进而影响内皮祖细胞的分化增殖导致肺血管重塑，导致肺动脉高压 [22]。内皮细胞中，VE- 钙粘蛋白的内化以及 c-Src 激酶依赖性磷酸化与细胞 - 细胞接触的松弛有关，从而调节血管通透性，VE- 钙粘蛋白与 BMP 受体 ALK2（BMPRI）和 BMPR2 的 BMP 依赖性物理相互作用，导致 BMP 受体复合物的稳定化 [23]。鉴于 BMPR2 突变的低外显率，其他会聚信号传导途径的异常可能是疾病发展所必需的。有文献研究， BMPR2 是否通过募集 Wingless（Wnt）信号传导途径来促进增殖，存活和运动来支持正常的 PAEC 功能。证明了 β-C- 和 Dvl- 介导的 RhoA-Rac1 活化对于体内血管生长是必需的。这些发现表明，在 BMP-2 介导的血管生成中需要募集经典和非经典 Wnt 途径 [24]。
文献研究表明，BMPR2 突变导致其 C 末端缺失，进而影响与 c-Src 相互作用，导致 c-Src 磷酸化增加，导致平滑肌增殖，是肺动脉高压形成的又一机制 [25]。其次 BMPR2 缺陷通过 TGFβ- TAK1-MAPK 通路，可有效的导致平滑肌细胞促增殖抗凋亡的作用 [26]。文献研究弹性纤维的降解是 PH 的一个突出特征，与来自肺动脉平滑肌的弹性蛋白酶活性的升高有关，这种酶是中性粒细胞弹性蛋白酶 [27]。给予弹性蛋白酶抑制剂可有效逆转上述情况， 有效缓解肺动脉高压。该酶对血管病理生理学至关重要，弹性蛋白的降解产物是高度促炎的，促进活化的炎性细胞的募集，而活化的炎性细胞则继续产生细胞因子和弹性蛋白酶，进而导致血管重塑。文献研究表明，鞘氨醇激酶1（SphK1）/ 鞘氨醇 1- 磷酸（S1P）途径通过 miR-21 / BMPR2 / Id1 轴在 PDGF 诱导的 PASMC 增殖中起重要作用，靶向 SphK1 / S1P 轴则可能是预防和治疗肺动脉高压的新策略 [28]。趋化因子配体 5（CCL5）缺乏可以通过依赖caveolin-1 的 BMPR2 信号通路抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移 [29]。
最近，一项研究表明，在遗传性肺动脉高压家族中的患者成纤维细胞中鉴定出杂合的 caveolin-1 腺嘌呤 474 缺失突变（c.474delA），实验验证异常 caveolin-1 的成纤维细胞介导 Smad1/ 5/8 的过度磷酸化导致细胞增殖 [30]。在成纤维细胞中，BMPR2 突变会导致 TGFβ1 和 BMP4 介导弹性纤维组装异常而易于降解， 这与严重肺动脉高压关系密切 [31]。
4其他基因的突变所致的肺动脉高压
然而，BMPR2 突变占所有 PAH 患者的 25 ％ [32]。说明其他的基因或可能的环境因素可能发挥致病作用在 PAH 的发展。除BMPR2 基因的突变，ACVRL1，caveolin-1，KCNK3 和 TBX4 基因的突变导致可遗传的肺动脉高压，为常染色体显性遗传 [33]。EIF2AK4 基因中的双等位基因突变易导致遗传性肺血管疾病（例如肺静脉闭塞性疾病），是一种未知外显率的常染色体隐性遗传性疾病 [34]。Morrell 等人在对 1038 个 PAH 患者和 6385 个 PAH 阴性对照受试者研究发现了 GDF2,ATP13A3,AQP1 和 SOX17 中稀有变异体的显著过度表达 [35]。在其他遗传因素中，5- 羟色胺转运蛋白（5-HTT）基因，其对血管平滑肌增生和肺血管重塑具有重要作用 [36]。此外，已证明内皮素 1 基因（EDN1）基因突变可能导致内皮素 -1（ET-1）合成增加，有利于肺动脉高压的发展 [37]。
5结语
BMPR2 基因突变和非基因突变导致的蛋白表达下降都在肺动脉高压发病中起着重要作用，通过影响肺血管细胞增殖，凋亡及 间质转化等所致肺动脉高压疾病发病和易感性增加。随着基因筛 查的普遍，越来越多与肺动脉高压疾病相关的突变基因被发现，但 这也证实了 BMPR2 基因突变依然是导致肺动脉高压的最重要的突变基因，也是疾病的早期诊断的一项重要措施。BMPR2 也可以作为药物治疗肺动脉高压的靶点，对于肺动脉高压的早期干预治 疗具有重要意义。
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