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摘要：目的 探讨高血压患者左室舒张功能及 sTWEAK 水平的关系及依拉地平对其的影响。方法 符合纳入标准的高血压患者 42 名，根据心脏超声结果分为左室肥厚组，非肥厚组，均予以依拉地平治疗 8 周。在治疗前后，采集患者一般资料及生化指标，行超声心动图检查获取患者脉冲多普勒及组织多普勒测得的左室舒张功能相关数据，并取静脉血应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清 sTWEAK 水平。治疗期间观察并记录患者不良反应的发生情况。结果 与非肥厚组相比，肥厚组患者二尖瓣血流频谱E/A 减小 、EDT 增大（P<0.05 或 0.01）；TDI 测二尖瓣瓣环运动速度侧壁及间隔部均值 Ea 减小、E/Ea 增大（P<0.05 或 0.01）；两组间 Tei 指数无统计学差异（P>0.05）；肥厚组较非肥厚组血清sTWEAK 水平降低（P<0.01）；治疗 8 周后患者收缩压、舒张压均明显降低，实验室指标 HDL-C，UA 减低（P<0.05），E 峰增加、EDT 减小， Ea 增大、 E/ Ea 减小（P<0.05 或 0.01）；治疗前后 IVRT、Tei 指数无统计学差异（P>0.05）。相关性分析：LVMI 与 sTWEAK 水平、E/Ea 均呈正相关（P<0.05）；sTWEAK 水平与 E/Ea 呈正相关（P<0.05）。结论 高血压患者左室舒张功能不全与左室肥厚相关；依拉地平降压同时可以降低血尿酸水平，升高高密度脂蛋白，改善左室舒张功能。
关键词：原发性高血压；左室舒张功能；血浆 sTWEAK；依拉地平
0引言
高血压是临床上最为常见的慢性病之一，是诱发心脑血管疾病的独立危险因素，是人类健康的“无形杀手”。高血压对心脏的靶器官损害，除左室肥厚外，早期还可表现为左室舒张功能异常， 如不积极治疗最终可导致舒张性心力衰竭的发生 [2]。研究认为肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂 TWEAK 参与炎症反应、心脏重构等心血管疾病基本病理过程，与心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病等疾病发展密切相关 [3]。但是目前血清可溶性 TWEAK(sTWEAK) 水平与高血压相关性的研究国内外报道均少见，sTWEAK 水平与高血压左室肥厚、左室舒张功能是否存在相关性尚不清楚。本研究旨在观察高血压患者左室舒张功能及 sTWEAK 水平的关系及依拉地平对其的影响，以期能够在高血压治疗方面提供新的临床实验依据。
1资料与方法
1.1研究对象
均来自于山东大学齐鲁医院心内科门诊就诊的高血压患者， 共 44 例。所有患者均已了解依拉地平临床试验所带来的临床获益与风险，并签署知情同意书。
入选标准：⑴年龄 18-70 岁之间，性别不限；⑵轻、中度原发性高血压患者（依据 WHO 诊断标准确定诊断）；⑶自愿参加并签署知情同意书。排除标准：⑴继发性高血压；⑵高血压合并严重肺、肾、脑及其他系统疾病；⑶已知对依拉地平药物过敏的患者。
1.2方法
1.2.1治疗方法
经 2 周安慰剂清洗洗脱期后，符合入选标准及排除标准的患者则进入药物治疗期。起始剂量给予依拉地平胶囊 2.5mg，每日 2次口服，每 2 周回访一次。如果第 4 周末回访时诊室测量血压，若坐位舒张压≥ 90mmHg，则药物剂量调整为给予依拉地平5mg/ 次，每日 2 次口服；否则服用原剂量至研究结束（8 周末）。
1.2.2观察指标
所有患者分别于治疗前后观察：
⑴基本资料，采集患者年龄、性别、吸烟饮酒史、家族史、高血 压病史等病历基本资料，测量患者身高、体重，计算体重指数（body mass index，BMI），体表面积（body surface area，BSA）。
⑵ 血液学指标测定，常 规测定 FBG、LDL、HDL、UA、Cr、BUN、TC、TG 等实验室检查。
⑶诊室血压测量，按标准 Korotkoff 法在受试者非优势上臂进行测量 3 次并取其平均值。
⑷超声心动图测量，均由同一名操作者按照标准进行。PW 测量二尖瓣口舒张早期峰值血流速度（E）及舒张晚期峰值血流速度（A）并计算二者比值 E/A；组织多普勒成像（TDI）于二尖瓣瓣环室间隔及左室侧壁处记录二尖瓣瓣环组织运动频谱， 测量二尖瓣瓣环舒张早期峰值速度（Ea）二尖瓣瓣环舒张晚期峰值速度（Aa）并计算比值 E/Ea。检测患者左室舒张末内径（left ventricular internal dimensions in diastole, LVIDd）、室 间隔厚度（interventrcular sepal thickness, IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness, LVPWT），计 算得左室质量
（left ventricular mass, LVM）和 质 量 指 数（left ventricular mass index，LVMI），根据 Devereux 公式计算：LVM=0.8×1.04（LVIDd＋ LVPWT ＋ IVST)³-LVED³）＋ 0.6g；LVMI=LVM/BSA。以左室质量指数（LVMI）男≥ 116 g/ ㎡，女≥ 104 g/ ㎡定义为左室肥厚， 将患者分为高血压左室肥厚组和非肥厚组 [4]。⑸ sTWEAK 血清标本的制备及测定，抽取空腹静脉血 3mL，取血清用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）测定。
1.3统计分析方法
数据分析采用 SPSS 18.0 统计软件包进行统计分析和作图。计量资料采用均数 ± 标准差（ ±s）表示，先对计量资料先进行正态性检验，检验结果显示所有计量资料均符合正态分布且方差齐，因此采用 t 检验。高血压肥厚与非肥厚组资料的比较采用两独立样本 t 检验，治疗前后采用配对 t 检验。两计量资料指标的相关分析满足双变量均服从正态分布并采用 Pearson 相关分析，以P<0.05 认为差异有显著统计学意义。
2结果
本研究共纳入 EH 患者 44 例（男性 21 例，女性 23 例）有2名患者因失访脱落，最终有 42 例（男性 20 例，女性 22 例，平均年龄51±6.3 岁）完成随访。根据 LVMI 值分为左室肥厚组（25 例）和非肥厚组（17 例）。
2.1超声指标的比较
与非肥厚组相比较，高血压肥厚组患者二尖瓣血流频谱 E/A减小、EDT 增大，差异均具有统计学意义；TDI 测二尖瓣瓣环侧壁及间隔部组织运动速度均值 Ea 减小、E/Ea 增大，差异有统计学意义；两组间 Tei 指数无明显统计学差异。见表 1。
2.2血清 sTWEAK 水平比较
高血压非肥厚组与肥厚组血清 sTWEAK 水平分别为 1475.9±157.8pg/mL，1285.0±75.5 pg/mL，有 明显统计学意义（P<0.01）。
2.3治疗前后基本资料的比较
依拉地平胶囊治疗 8 周后患者 SBP、DBP 均明显降低，有显著统计学意义（P<0.01）；较治疗前，HDL 明显增高(1.39±0.26mmol/ lvs1.44±0.29mmol/l)，UA 明 显 减 低（308.36±73.78umol/ lvs288.61±76.74umol/l），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后 FBG、TC、TG、LDL 等指标无明显变化（P>0.05）。
2.4治疗前后超声指标比较
与治疗前相比，二尖瓣血流频谱 E 峰增加、EDT 减小，差异均具有统计学意义（P<0.05 或 0.01）；TDI 测二尖瓣瓣环运动速度侧壁及间隔部均值 Ea 增大、E/Ea 减小，差异有统计学意义（P<0.05或 0.01）。治疗前后 Tei 指数无明显统计学差异（P>0.05）。
2.5治疗前后血清 sTWEAK 水平比较
治疗前后血浆 sTWEAK 水平分别为 1398.6±160.5(pg/mL)， 1371.9±149.2(pg/mL)，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.6相关性比较
左室质量指数 LVMI 与血浆 sTWEAK 水平、左室舒张功能指标 E/Ea 均呈正相关，相关系数分别为 0.718、0.537，均 P<0.05，见图；血浆 sTWEAK 水平与 E/Ea 呈正相关，相关系数为 0.484， P<0.05。
3讨论
高血压是脑卒中、心力衰竭、心肌梗死等致死性心脑血管疾病 最重要的危险因素之一。高血压患者舒张功能的准确判断对于临 床评估患者预后、早期干预并防止心血管并发症有着重要意义。 临床上目前评价左室舒张功的“金标准”仍然是心导管测量左室舒张末压（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP），但因此检查具有操作创伤性、复杂及易产生并发症等特点，在临床中 难以全面推广。超声心动图以其方便、无创及可反复检查等优势， 成为临床中评价左室舒张功能的主要检查手段 [5]。常用二尖瓣舒张早期最大血流速度 E、二尖瓣舒张晚期最大血流速度 A、E/A 比值、E 波减速时间 (E wave deceleration time，EDT) 等指标描述， 可快速评价左室充盈状态。组织多普勒（tissue Doppler imaging， TDI）技术可定量分析心肌组织的收缩和舒张运动速度（常测量指标为二尖瓣瓣环舒张早期峰值速度（Ea）及二尖瓣瓣环舒张晚期峰值速度（Aa）），不受角度、血流的影响，可鉴别左室充盈假性正[6]常化，在临床应用中越来越受到重视 。有研究者在动物实验中发现E 与Ea 的比值（E/Ea）与左室舒张末压 (LVEDP) 呈强相关性，可以消除了左室弛缓功能的影响，能够较准确的反映心室舒张功能变化 [7]。本文研究结果中，高血压左室 LVH 组左室舒张功能指标较 NLVH 组降低，相关性分析表明，左室舒张功能指标 E/Ea 与左室质量指数呈正相关，这说明左室舒张功能与心肌肥厚密切相关，逆转左室肥厚可改善舒张功能不全，这与以往研究结果一致。
肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导 剂（tumor necrosis factor- like weak inducer of apoptosis, TWEAK）是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族的成员，是一种多功能促炎细胞因子，参与调节细胞增殖，炎症反应及血管生成等过程 [8]，在心肌重构、动脉粥样硬化等多种疾病的进程中发挥重要作用。研究表明TWEAK 可以通过促进多种炎性因子的释放，诱导心肌细胞增殖及细胞外基质的沉积，导致心肌僵硬度增加、顺应性下降，舒张功能 发生障碍，最终发生心力衰竭。Jain 等通过 TWEAK 转基因的小鼠实验发现，TWEAK/Fn14 通过核转录因子 NF-ΚB、MAP 激酶和Akt 通路途径使心肌细胞发生病理改变，诱导心肌细胞肥大，且这种作用不依赖 TNF[9]。在本研究中，sTWEAK 水平在肥厚组明显高于非肥厚组，且与 LVMI 呈正相关。sTWEAK 水平与左室舒张功能也有一定关系，这可能与左室肥厚及心肌间质纤维化有关。
随着循证医学的发展，对于高血压的治疗，已从过去单纯追求血压水平达标发展到当今长期的修复预防策略，不仅强调控制血压水平，更重要的是减少靶器官损害。依拉地平是第二代的二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，它通过扩张外周血管，减少心脏后负 荷，同时增加冠脉血流，改善心肌供氧，达到降压的作用。在本研究中发现，在经过 8 周依拉地平降压治疗后，在控制血压的同时， 不升高血糖，可升高 HDL，降低血 UA 水平，这表明对于糖尿病血脂异常及尿酸水平增高的高血压患者应用依拉地平有较好的减轻靶器官损害的作用。Habib GB 等认为高血压左室肥厚的逆转在得到了指南的一致认可和推荐 [5]，我们通过研究发现糖尿病合并急性心机梗死患者血清 GDF-15 水平与血清 cTnI 水平呈现出正相关性，提示血清 GDF-15 有可能是一种新的判定糖尿病合并心肌梗死患者的实验室生物标记物。GDF-15 属于转化生长因子 β 细胞因子家族 , 广泛分布于哺乳动物组织 ( 包括前列腺、肠粘膜和肾脏 ) 之中，当组织发生缺血、在神经激素或其他炎性细胞因子的刺激作用下表达显著增加，有 研究发现 GDF-15 在各种各样的疾病过程都都扮演角色 , 包括心血管疾病炎症、癌症、肥胖、和肾脏疾病 [6]。Kempf 等研究人员在一项研究中发现，血清 GDF-15 在炎症、氧化应激等引起的心肌细 胞损伤修复过程中发挥着重要作用，具有抗心肌细胞凋亡和抗心肌细胞肥厚的作用 [7]。Wollert 等研究人员的一项随机对照试验中却发现，在一般人群和心脏病患者中，血清 GDF-15 水平浓度与 心血管所引起的疾病所造成的死亡率呈明显的正相关性，并且独 立于传统生物标志物 [8]。Chen 等人员临床工作者发现血清 GDF- 15 水平与急性心肌梗死患者侧支循环的建立密切相关 [9]。这些数据均阐明，血清 GDF-15 与心脏系统疾病之间存在相互关联。
本研究通过探讨血清 GDF-15 水平与糖尿病合并急性心肌梗死患者之间的关系，识别糖尿病中易发生心肌梗死的高危人 群。同先前一些研究一样，证明了糖尿病合并心肌梗死患者血 清 GDF-15 水平较正常范围升高，通过单因素分析，证实了血清GDF-15 水平与 cTnI 之间的联系，并通过 Logistic 多因素回归分析，证明了血清 GDF-15 水平是糖尿病合并心肌梗死的独立预测因子，还通过计算 ROC 曲线下面积证明了血清 GDF-15 水平对糖尿病合并心肌梗死具有相对的诊断价值，并且当血清 GDF-15 水平界取 1.46ng/mL 时，约登指数可达到最大值。因此，通过这些数据表明血清 GDF-15 水平可能是预测糖尿病合并心肌梗死患者的有效生物标志物，因此对于指导临床医师在筛选糖尿病合并胸痛 高危患者中有一定的指导意义。
本研究的不足之主要在于：（1）本研究所纳入的样本数量相对不足，仍然需要进一步的大规模研究来阐明，血清 GDF-15 水平对糖尿病患者发生急性心肌梗死的预测作用；（2）本研没有建立起血清 GDF-15 水平和糖尿病患者发生急性心肌梗死之间的因果关系，因此对于二者谁是起始因素还有待前瞻性研究的进一步证实；（3）本研究并没有纳入所有的炎症因子，因此许多其他的炎症因子可能在研究中起到了干扰作用，影响到实验结果；（4）本研究对于部分糖尿病合并胸痛患者可能存在心梗患者的漏诊。
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