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摘要：原发性干燥综合征是一种常见的主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，还可以出现神经系统、肺脏、肾脏、血液系统等多系统损伤。血液系统受累时表现多样，其中，大约10%-20%的原发性干燥综合征患者会出现冷球蛋白血症。这部分患者更易出现腺体外受累，具有较高的疾病活动度，低补体血症等特点，并且增加恶性血液病的风险，预后较差。冷球蛋白的规范化检测是诊断原发性干燥综合征合并冷球蛋白血症的关键。在治疗方面目前仍缺乏高质量的证据，治疗选择主要依据受累器官部位，严重性和疾病活动度。
关键词：原发性干燥综合征；冷球蛋白血症；诊断；治疗
本文引用格式：孙宇.原发性干燥综合征合并冷球蛋白血症的相关研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(100):71-74.
Study on the Relationship between Primary Sjogren’s Syndrome and Cryoglobulinemia
SUN Yu
(Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia)
ABSTRACT：Primary Sjögren syndrome(pSS)is a common autoimmune inflammatory disorder characterized by diminished lacrimal and salivary gland function.In addition,systemic involvement,including the nervous system,lungs,kidneys,hematologic system,may also be occurred.The hematologic system of pSS has a wide variety of presentations,approximately 10%–20%of patients with primary Sjögren syndrome may have cryoglobulinaemia,those had a higher frequency of extraglandular features,higher disease activity,hypocomplementemia,and an increased risk of malignant hematologic disorders with the poor survival.The standardized detection of cryoglobulin is crucial for diagnosing the primary Sjogren’s syndrome associated cryoglobulinaemia.At present,however,evidence-based high-quality treatment for primary Sjogren’s syndrome associated cryoglobulinaemia is limited,and the choice of treatment is based on the site of the affected organ,the severity and activity of the disease.
KEY WORDS：Primary Sjögren syndrome;Cryoglobulinaemia;Diagnosis;Management
0引言
原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome，pSS）是一种以主要累及外分泌腺体、高度淋巴细胞浸润为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病，临床主要表现为干燥性角结膜炎和口腔干燥症，部分患者还可以出现肺脏、肾脏、神经系统和血液系统等腺体外受累。此外，少部分患者还具有发展为淋巴增殖性疾病的风险[1]。很多研究表明冷球蛋白血症、低补体血症、单克隆免疫球蛋白病和腺体外受累等因素会增加淋巴瘤和死亡风险，因此这部分患者可能需要更密切的随访[2-4]。相较于其他风险因素，由于冷球蛋白的检测在国内没有广泛开展而未受到重视，并且干燥综合征异质性很强，很容易掩盖冷球蛋白血症的症状而造成漏诊。本文通过总结相关文献，旨在提高临床医师对原发性干燥综合征合并冷球蛋白血症的认识。
1冷球蛋白血症的概述
冷球蛋白血症（cryoglobulinemia，CG）是指人体血清中存在冷球蛋白的一类疾病，冷球蛋白是一种在体外37°C以下发生沉淀，复温后重新溶解，可以导致多器官损伤的免疫球蛋白。由于只有2%-50%的冷球蛋白血症患者会出现临床症状，因此使用术语“冷球蛋白性疾病”或“冷球蛋白血管炎”来区分具有与冷球蛋白相关症状的患者[5，6]。
根据免疫球蛋白的克隆性和类型，Brouet[7]将冷球蛋白分为3种类型，尽管这种分类方法于1974年便已提出，但由
于这3种不同亚型与临床表现的一致性而受到广泛使用并沿用至今。Ⅰ型冷球蛋白仅由1种单克隆免疫球蛋白或其片段组成（通常为IgG或IgM，少数为IgA或游离轻链），该型总是与B淋巴细胞增殖性疾病相关，如意义未明的单克隆免疫球蛋白病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。由于具有单克隆免疫球蛋白病的背景，因此分泌的冷球蛋白浓度较高从而堵塞血管，更易出现肢体远端部位皮肤病变（如网状青斑、雷诺现象、手足发绀，甚至皮肤溃疡、坏疽等）和高黏滞综合征（如头痛、精神错乱、视物模糊、鼻出血和听力丧失等）。Ⅱ型冷球蛋白由具有类风湿因子（RF）活性的单克隆IgM与多克隆IgG组成，而III型由具有RF活性的多克隆IgM与多克隆IgG组成。Ⅱ和Ⅲ型冷球蛋白因包含有两种类型的免疫球蛋白又被称为混合型冷球蛋白，最主要的病因是HCV感染。除HCV感染以外的自身免疫性疾病中，pSS是最常见的病因[2，8]。pSS继发冷球蛋白血症的机制尚不明确，可能与慢性抗原刺激促进B淋巴细胞的持续增殖相关。不同于I型，混合型冷球蛋白具有RF活性的IgM与IgG结合形成的免疫复合物沉积于中小血管进而激活补体导致血管炎，临床主要表现为紫癜、皮肤溃疡、关节痛、乏力、肾小球肾炎和外周神经病变等，其中1/3的患者会表现为典型的紫癜，肌无力和关节痛（Meltzer三联征）[9，10]。
2冷球蛋白血症在pSS中的临床意义
2.1流行病学。10%-20%的pSS患者血清中可以检测出冷球蛋白[4，8，11-13]，通常为Ⅱ型混合型冷球蛋白[4，11，14]。相较于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者，pSS患者冷球蛋白的值通常较高，并且冷球蛋白血管炎更常见[5]。合并冷球蛋白血症的pSS患者预后较差[2]，主要由于pSS最严重的腺体外表现通常与冷球蛋白相关，并且冷球蛋白与其他免疫学预后指标（低补体血症，单克隆免疫球蛋白）密切相关以及发生B细胞淋巴瘤的风险更高[3]。
2.2pSS合并冷球蛋白血症的临床特点。Ramos-Casals等[11]对115例符合1993年欧洲分类标准的pSS患者的横断面研究显示，合并冷球蛋白血症（CG）的pSS患者更易出现腺体外受累。单变量分析显示，CG与皮肤血管炎和周围神经病变相关，在多变量分析中，只有皮肤血管炎是与CG相关的独立变量。免疫学方面，CG的存在与RF和低补体血症相关，在多变量分析中，只有低补体血症（C3和C4）是与CG相关的独立变量。但这项早期的研究包含了部分HCV感染的患者。在另一项大型的多中心回顾性研究中，合并CG的pSS患者则表现出更广泛的临床特点。与pSS患者诊断时平均年龄较低、腮腺肿大、腺体外受累（雷诺现象、皮肤血管炎、肾脏受累和周围神经病变）、血细胞减少（贫血、白细胞减少和血小板减少）以及免疫标志物（RF、SSA、低补体C3、C4）相关，多变量分析中腮腺肿大、皮肤血管炎、白细胞减少和低补体C4是与CG相关的独立变量[12]。
近期，Quartuccio等[4]对825例符合2002年干燥综合征国际分类标准的pSS患者的多中心大型回顾性研究也得到了同样类似的结果。合并CG的pSS患者ESSDAI和ClinESSDAI评分更高，具体来讲，与全身症状、淋巴结病、腺体病变、皮肤病变、周围神经病变、血液系统病变和血清学改变（单克隆免疫球蛋白、高免疫球蛋白）以及ANA、RF、低补体（C3、C4），SSA、SSB相关。此外，258例获得唇腺活检的pSS患者，冷球蛋白阳性患者的病灶评分显著高于阴性患者。综合上述研究，可能提示合并CG的pSS患者腺体外表现同样也是异质性的。在Retamozo等[3]的研究中，65例血清中检测到冷球蛋白的pSS患者只有21例（32％）符合冷球蛋白血管炎（CV）分类标准[15]。冷球蛋白血症在pSS患者中可以长期不出现症状[16]，而当有症状时可以表现出从良性的关节痛和单纯性皮肤紫癜到威胁生命的系统性血管炎[3]。
3pSS合并冷球蛋白血症与恶性肿瘤的研究
合并冷球蛋白血症（CG）的pSS患者恶性血液病的风险增加[3，17-20]。Vasil’ev等[17]的一项前瞻性研究显示：248例患者中50例合并CG，其中20例为混合型冷球蛋白血症（MMC）。随访10.9±3.3年后，10名MMC患者出现淋巴瘤，合并MMC的患者预后更差。Brito-Zerón等[19]的研究则将血液系统肿瘤分为三大类：B细胞MALT淋巴瘤，B细胞非MALT淋巴瘤和非B细胞血液学肿瘤，不论何种类型，冷球蛋白都是其中重要的独立危险因素。Retamozo等[3]研究发现，冷球蛋白血管炎患者比没有冷球蛋白血管炎的冷球蛋白血症患者淋巴瘤风险更高，冷球蛋白血管炎相关标志物（低热，紫癜，皮肤溃疡，低补体C4和单克隆免疫球蛋白）越多，pSS患者淋巴瘤和死亡的风险越高。
4pSS合并冷球蛋白血症的诊断
当pSS患者出现腺体外受累，高疾病活动度，低补体血症，单克隆免疫球蛋白病等时应注意合并冷球蛋白血症的可能。冷球蛋白的规范检测是诊断冷球蛋白血症的关键，尽管目前国际上仍缺乏公认的检测标准，但一些需要注意的问题已经在多篇文献中得到了很好的阐述[21-24]。首先，血液样本的采集，运输，血液凝固和血清分离过程中，应始终确保温度不低于37°C。温度控制不足导致部分冷球蛋白沉淀出现[22]假阴性结果，是冷球蛋白血症漏诊的最重要原因 。再者，抗凝剂会产生冷纤维蛋白原和肝素-纤连蛋白复合物，其物理特性与冷球蛋白非常相似从而导致假阳性结果，因此收集血液样本的试管不应含有抗凝剂，或者采集的血液样本来自接受肝素治疗的患者时应考虑到这样的情况，此时需要免疫分型确定冷沉淀的性质[21-23]。其次，不同类型冷球蛋白在４°C时沉淀的时间有所不同，I型冷球蛋白由于浓度较高可以在24小时内观察到沉淀物，而混合型冷球蛋白则需要3-7天才能完全沉淀[22]。此外，离心产生的红细胞碎片或纤维蛋白污染物也可以发生沉淀，但在37℃复温时不能再溶解。因此在4°C沉淀时观察的时间不能太短，否则可能会出现假阴性结果。如果在观察期间出现沉淀，还应将血清样本加热至37°C 2-3小时，观察沉淀是否重新溶解，否则可能会出现假阳性结果[23]。最后，在分析阶段对样本进行处理时，建议对冷沉淀在4°C下冲洗3次，这样的次数既能去除蛋白质污染物，又能避免冷沉淀损失过多[24]。当临床上高度怀疑冷球蛋白血症但冷球蛋白检查阴性时，应严格按照操作规程重复检测2-3次[23]。
由于混合型冷球蛋白血症浓度相对较低，仅通过视觉判断冷沉淀是否存在的定性试验会出现漏诊，因此需要进一步定量检测来提高诊断效能。许多小组推荐冷沉淀比容作为定量方法，即在离心后肉眼观察冷球蛋白沉淀占血清总体积的比例，尽管方便快捷，但重复性差且缺乏可靠性，应与其他定量方法相结合，如免疫球蛋白定量[23-24]。需注意的是冷球蛋白浓度与症状的严重程度并没有很好的相关性，动态观察冷球蛋白定量的变化一定程度上能反映治疗效果。此外，免疫分型对确定冷球蛋白成分和类型，明确病因和指导治疗具有价值。推荐使用免疫固定电泳来提高敏感性[24]。
一旦确立冷球蛋白血症的诊断后，应开始对pSS患者进行脏器受累及疾病活动情况的评估。通常使用EULAR干燥综合征活动指数（ESSDAI）评分工具进行评估，同时也应该考虑到ESSDAI评分没有包括的系统表现，如雷诺现象等[25-26]。临床上有时需要皮肤、肾脏活检来帮助提供冷球蛋白血管炎的组织病理学证据，如皮肤破碎性血管炎，膜增生性肾小球肾炎等。当患者出现多个风险因素时，如低补体血症，单克隆免疫球蛋白病等，需注意合并淋巴浆细胞增殖性疾病的可能，尤其是淋巴瘤，此时需要骨髓穿刺活检，淋巴结活检以及胸部、腹部和骨盆的影像学检查等。
5pSS合并冷球蛋白血症的治疗
由于pSS异质性很强，目前仍缺乏有效的临床、免疫分型和可靠的生物学标志物来指导管理。同样，冷球蛋白血症也是异质性的，缺乏高质量的治疗证据。因此，pSS合并冷球蛋白血症的治疗信息很少，主要依据器官受累部位，严重性和疾病活动度。
非溃疡性皮肤病变（如单纯性紫癜、环形红斑或丘疹、荨麻疹样病变）、轻度感觉神经病、关节痛或关节炎等病变没有重要器官受累时病情相对较轻，治疗上应根据患者的具体情况酌情使用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂。当皮肤血管炎皮疹较轻，无显著系统受累时可以考虑局部外用糖皮质激素或他克莫司软膏。全身治疗可选择羟氯喹，口服小剂量糖皮质激素，秋水仙碱，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，霉酚酸酯等，但支持使用这些药物的证据依然很少，须仔细权衡疾病的严重程度和潜在的药物毒性[27-29]。对于轻度感觉神经病变的患者可以使用加巴喷丁和普瑞巴林缓解疼痛，三环抗抑郁药也可以有效治疗神经性疼痛，但会加重现有的干燥症状[30]。关节痛或关节炎时会使用到非甾体药物，但在使用前应评估对胃肠道、心血管和肾功能的风险。羟氯喹有助于改善疲劳、关节痛和肌痛症状，然而多项研究结果并不一致[31-32]。
参考类风湿关节炎的治疗方法和美国干燥综合征基金会的治疗推荐，临床上也会选择甲氨蝶呤、来氟米特、小剂量糖皮质激素等药物[33]。
对于严重的皮肤溃疡、肢端坏死，进行性神经病变或中枢神经系统受累，肾小球肾炎伴或不伴有快速进展过程，腹痛和（或）胃肠出血相关的胃肠血管炎以及弥漫性肺泡出血或呼吸衰竭的肺血管炎，则通常需要高剂量糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗。尽管免疫抑制剂可以帮助激素减量，但在确切选择中没有相应的证据，常用的有环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等。随着对发病机制的理解以及小规模随机试验和观察性研究的证据，利妥昔单抗被视为复发或难治性冷球蛋白血管炎的首选治疗方法[5，6，34，35]。在对pSS患者由冷球蛋白引起的肾小球肾炎的治疗研究中，糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗作为一线治疗时疗效相似，而后者似乎在难治性患者中有更好的疗效并且能够减少复发。但是，使用糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗时严重感染的风险更高，尤其是在年龄较大、肾功能衰竭（肾小球滤过率<60 mL/min）和使用高剂量糖皮质激素的患者中[36-39]。此外，值得警惕的是利妥昔单抗同样可以引起严重的血管炎事件，如急性肾功能不全，缺血性结肠炎和心肌炎等。通常发生在输液后2周内，尽管罕见，但死亡率很高。有肾脏受累和B淋巴细胞增殖性疾病的II型混合型冷球蛋白血症患者发生风险更高。具体的发生机制还没有很好的阐明，肾小球肾炎的恶化是由于免疫复合物沉积引起的毛细血管内增生，以及冷球蛋白血症和利妥昔单抗引起的肾小球阻塞[40]。血浆置换是目前唯一可以快速去除循环中冷球蛋白的方法，常用于威胁生命的紧急治疗[35]。患有严重血管炎患者也可以考虑早期进行血浆置换，尤其是在肾脏受累的情况下，以防止不可逆的肾脏损害，然而在多器官功能衰竭患者中作用有限[41]。此外，血浆置换不能阻止新的冷球蛋白形成，需要配合如利妥昔单抗或环磷酰胺等药物来消除产生冷球蛋白的B细胞克隆[6]。
最后，合并HCV等病毒感染时应给予抗病毒治疗，当出现皮肤溃疡或使用高剂量糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗时应注意预防感染，尤其是机会性感染。对于有症状的淋巴浆细胞增殖性疾病，治疗的重点则是潜在的恶性肿瘤和并发症。
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