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摘要：目的研究同型半胱氨酸、纤维蛋白原在糖尿病下肢动脉硬化闭塞症(DLASO)中的表达及临床意义。方法选取2018年3月至2019年3月山东省淄博市中心医院(以下简称“我院”)收治的DLASO患者58例记为A组，另取同期我院收治的单纯2型糖尿病患者55例记为B组，再取同期于我院进行体检的健康人员55名记为对照组。分别比较三组血清同型半胱氨酸、纤维蛋白原水平以及各项临床生化指标水平，并分析其相关性。根据下肢动脉狭窄度将DLASO患者分为轻度狭窄(狭窄率1%-49%)、中度狭窄(狭窄率50%-74%)、重度狭窄(狭窄率75%-100%)三组，比较三组血清同型半胱氨酸、纤维蛋白原水平。结果A组血清同型半胱氨酸水平高于B组，A组与B组血清同型半胱氨酸水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组血清纤维蛋白原水平与B组及对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A组中，轻、中、重度狭窄患者血清同型半胱氨酸比较，差异有统计学意义(P<0.05)。相关性分析显示，A组中血清同型半胱氨酸与下肢动脉狭窄度呈正相关。结论DLASO患者血清同型半胱氨酸表达水平高于单纯糖尿病患者及正常人群，并且随着下肢动脉闭塞程度的加重呈上升趋势。血清同型半胱氨酸可作为辅助评估DLASO的指标，早期检测其水平有助于早发现糖尿病下肢动脉损害并可及早干预DLASO的进程。
关键词：糖尿病下肢动脉硬化闭塞症；糖尿病；同型半胱氨酸；纤维蛋白原
本文引用格式：刘景贞,张郑,李亮,等.同型半胱氨酸、纤维蛋白原在糖尿病下肢动脉硬化闭塞症中的表达及临床意义[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(100):15-17+21.
Homocysteine,Fibrinogen in Diabetic lower Limb Arteriosclerosis Occlusion of the Expression and Clinical Significance
LIU Jingzhen1,ZHANG Zheng2*,LI Liang2，WU Dan2，SUN Yan-wei2，WANG Ning2
(1.Weifang medical college,Weifang Shandong；2.Binzhou medical school in zibo city center hospital affiliated orthopaedic burns,Zibo Shandong)
ABSTRACT：Objective To study the homocysteine,fibrinogen in diabetic lower limb arteriosclerosis occlusion disorder(DLASO)the expression and clinical significance.Methods Select 2018-zibo city of shandong province in March 2019 to march central hospital(hereinafter referred to as“our”)of 58 patients with DLASO notes for group A, the other in the same period of our hospital patients with type 2 diabetes alone 55 patients in group B,then take over the same period in the hospital for A medical health workers 55 names are written in the control group.Respectively to compare three groups of serum homocysteine,fibrinogen level and the clinical and biochemical indexes,and analyzes its relevance.Based on lower limb artery stenosis degree of DLASO patients divided into mild stenosis(stenosis rate from 1%to 49%),moderate stenosis(stenosis rate from 50%to 74%),severe stenosis(stenosis rate from 75%to 100%),three groups,to compare three groups of serum homocysteine,fibrinogen levels.Results The serum homocysteine levels of group A is higher than group B,group A and group B serum homocysteine levels were higher than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);Serum fibrinogen level group A compared with group B and control group,there was no statistically significant difference(P>0.05);In group A,light,medium and severe stenosis in patients with serum homocysteine comparison,the difference was statistically significant(P<0.05).Correlation analysis showed that serum homocysteine in group A and lower extremity artery stenosis degree were positively correlated.Conclusion The expression of DLASO patients serum homocysteine levels higher than the pure diabetes patients and normal people,and with the degree of lower limb artery occlusion is on the rise.Serum homocysteine can be used as auxiliary appraisal index of DLASO,early detection of its level helps to find early diabetic lower limb artery damage and early intervention in the process of DLASO.
KEY WORDS：Diabetic lower limb arteriosclerosis occlusion;Diabetes;Homocysteine;Fibrinogen
0 引言
糖尿病下肢动脉硬化闭塞症（Diabetic lower limb arteriosclerosis occlusion，DLASO）是糖尿病常见并发症，是导致下肢截肢的主要原因，其发病率是非糖尿病人群的4倍，并呈逐年上升趋势[1]。其病理改变主要由于下肢动脉血管内皮损伤，引起粥样硬化斑块形成，促进动脉血管狭窄甚至闭塞，导致肢体慢性缺血坏死[2]。早期发现，早期预防可以有效延缓DLASO的进展。血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）与炎症反应及动脉粥样硬化斑块形成关系密切，本研究通过对DLASO患者Hcy、Fg表达水平的研究，为早期发现及预防DLASO提供参考依据。
1资料与方法
1.1一般资料。选取2018年3月至2019年3月山东省淄博市中心医院（以下简称“我院”）收治的DLASO患者58例记为A组，其中男35例，女23例；年龄40-85岁，平均（70.24±11.14）岁。另选取同期我院收治的单纯2型糖尿病患者55例记为B组，其中男32例，女23例；年龄37-80岁，平均（67.84±9.61）岁。同时选取同期于我院进行体检的健康人员55名记为对照组，其中男30例，女25例；年龄35-80岁，平均（66.22±7.46）岁。三组年龄、性别等一般资料比较，其差别无统计学意义（P>0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意并签署知情同意书。
1.2DLASO患者严重程度分组。DLASO患者经过彩色多普勒超声检查后，对动脉血管的狭窄程度进行分级。用r表示病变血管中最狭窄地方的直径，用R表示距离病变部位最近的正常血管的直径，计算r/R×100%表示狭窄率，如果血管中有多处狭窄，计算就选取其中最狭窄的地方。检测患者双侧股总动脉、腘动脉、胫后动脉、胫前动脉、足背动脉共10条动脉的管腔狭窄程度。依据狭窄程度进行分组，轻度狭窄：所有血管狭窄率均低于49%；中度狭窄：有一条以上血管狭窄率在50%-74%；重度狭窄：有一条以上血管狭窄率在75%以上。
1.3纳入与排除标准。纳入标准：①A组和B组患者糖尿病诊断标准及分型标准参照1999年世界卫生组织（WHO）专家委员会制定的标准[3]；②DLASO诊断标准参照2002年12月中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会拟定的
《糖尿病肢体动脉闭塞症诊断及疗效标准（草案）》[4]；③年龄35-85岁；④病例资料完整。排除标准：①Ⅰ型糖尿病、其他特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病；②恶性肿瘤；③严重肝肾功能异常；④严重心脑血管疾病；⑤炎症性疾病；⑥近3个月使用叶酸及B族维生素等影响血清Hcy水平的药物；⑦妇女月经期、妊娠期；⑧近3个月口服避孕药等影响Fg水平的药物。
1.4研究方法。所有入选者禁食8-12 h后，于清晨空腹抽取静脉血5mL，同时应用离心机3000 r/min离心10 min，收集血清进行检测。血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的检测采用奥林巴斯AU400型全自动生化仪及其配套试剂。血清同型半胱氨酸检测采用酶循环法，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，仪器为奥林巴斯AU400型全自动生化仪。纤维蛋白原检测采用凝固法，试剂盒购自北京普利生仪器有限公司，仪器为西门子ACL Top CTS500全自动血凝仪。正常参考值范围：纤维蛋白原：2-4 g/L；同型半胱氨酸：5-15μmol/L。
1.5统计学分析。采用SPSS 24.0软件对全部数据进行统计分析，计数资料用百分率表示，组间比较应用χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较应用t检验，多组间比较应用单因素方差分析。血清Hcy、Fg水平与DLASO的关系采用Pearson相关性分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1各组TC、TG、HDL、LDL、Fg、Hcy比较。各组TC、TG、HDL、LDL、Fg比较，差异无统计学意义（P>0.05）。A组Hcy与B组及对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
B组Hcy与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2A组中不同狭窄程度患者TC、TG、HDL、LDL、Fg、Hcy比较。各组TC、TG、HDL、LDL、Fg比较，差异无统计学意义（P>0.05）。轻、中、重度狭窄A组患者Hcy水平比较，差异有高度统计学意义（P<0.01）。随着DLASO狭窄程度的加重，Hcy水平逐渐升高，进一步两两比较，重度狭窄组高于中度狭窄组，重、中度狭窄组高于轻度狭窄组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3Fg、Hcy与DLASO的Pearson相关性分析。将A组患者血清中Fg、Hcy水平与狭窄率进行Pearson相关性分析，结果，Fg水平与狭窄率无相关（r=0.06，P>0.05）；Hcy水平与狭窄率呈高度正相关（r=0.87，P<0.01），见图1。
3讨论
DLASO是糖尿病患者一种严重并发症，随年龄的增长其患病率逐渐增高，目前随着人民生活水平的不断提高，社会节奏的加快，糖尿病的发病有明显年轻化趋势[5]，DLASO也呈现年轻化趋势，因此早期预防及干预显得尤为重要。DLASO是一种临床主要表现为下肢血供不足、皮温降低、静息痛、间歇性跛行、皮肤溃疡坏死等的疾病[6]，是糖尿病发展到远期的一种并发症，其病理改变主要为血管内膜增厚，管壁多发钙化、斑块，管腔狭窄[7]。DLASO发病由多种因素共同导致，其中内皮细胞破坏、氧化应激、炎症因子等因素与疾病发生发展有密切关系，而Hcy、Fg在这些因素中发挥着重要作用。
Hcy是由体内重要氨基酸半胱氨酸和蛋氨酸转化而来的一种含硫氨基酸。目前研究显示，高Hcy血症是心血管疾病独立危险因素之一[8]，高Hcy血症可提高发生冠心病风险[9，10，11]。其致病机制是高浓度Hcy通过减少血管内皮保护因子一氧化氮的生物利用度，降低对氧磷酶1的表达，损害血管内皮细胞，使血管平滑肌细胞增殖，并且部分增殖的血管平滑肌细胞活化后与载脂蛋白B形成复合物，被吞噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，引起动脉粥样硬化[12，13]。有研究表明，高Hcy可以通过影响机体凝血机制进而增强促凝作用，抑制纤溶酶原激活物的结合，提高血液中血小板黏附功能，进一步促进斑块甚至血栓形成，在动脉血管粥样硬化的发生与发展过程中扮演重要角色[14]。另有研究显示，高Hcy可损伤血管内皮细胞并抑制其修复功能，导致血管壁斑块的不稳定，还可抑制血管侧枝循环生成，对急性心肌梗死患者的预后有很大影响[15]。本研究中通过彩色多普勒超声的检查对DLASO患者血管的狭窄程度分成轻、中、重三组[16]，随着狭窄程度的加重，血清Hcy的水平也呈现出逐渐上升的趋势；在DLASO组、单纯糖尿病组、对照组Hcy水平的比较中，LASO组>单纯糖尿病组>对照组；以上研究结果与董昀[17]等的研究结果相似。由此可见，Hcy是导致DLASO的危险因素，高Hcy可进一步损害动脉血管，加重DLASO血管狭窄程度，Hcy水平反应DLASO的严重程度；而在单纯糖尿病组中虽然没有动脉血管粥样硬化，但其Hcy水平也要比正常人群的高，可能原因是糖尿病是一种以血糖增高为主要特征的代谢紊乱性综合症，造成了部分Hcy代谢障碍，引起Hcy水平的上升，虽然目前缺少分子生物学方面的证据，但也提示糖尿病人群比非糖尿病人群更容易引起下肢动脉血栓的形成。
Fg是一种由肝细胞分泌并合成的糖基化大分子蛋白，是纤维蛋白的前体，80%存在于血浆中，经过凝血酶作用，纤维蛋白原中的肽链释放出多肽，形成纤维蛋白单体，继发交联为纤维蛋白。有研究表明，Fg可直接破坏血管内皮细胞，进一步吸附在红细胞表面，增加血液黏度，促进血小板聚集，进一步促进血栓的形成[18]，其水平升高可预测心血管事件的发生[19]。有研究显示，Fg水平随冠状动脉危险程度逐渐加重呈上升趋势，参与急性心肌梗死发生发展全过程[20]。但是在本研究中，Fg水平在DLASO组、单纯糖尿病组及对照组中差异无统计学意义（P>0.05），考虑Fg是一种急性时相蛋白，而DLASO是一种慢性炎症疾病，其发病缓慢，病程较长，不少轻度狭窄患者基本没有临床症状，往往是因为单纯糖尿病或有其他疾病进一步检查才查得此病，因此测得的Fg水平并不高。
综上所述，本研究认为血清Hcy与DLASO密切相关，临床中可通过检测患者Hcy水平来为病情评估、监测、疗效判断提供参考，也可从Hcy代谢途径入手，采取有针对性的措施，比如口服叶酸及B族维生素等方法来降低Hcy水平，进而减缓DLASO进程，这对DLASO的发病率、致残率和病死率有重要意义。本研究样本量相对较少，需要更多的样本来进一步证实。
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