SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：前列腺癌是威胁老年男性健康的常见疾病，在欧美国家发病率最高，我国的发病率逐年升高，大多数前列腺癌患者确诊时已是晚期，经过一段时间的内分泌治疗后，最终都将演变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。指南推荐化学治疗是CRPC的标准治疗方案，但各方案的疗效相差甚远，目前尚无统一的标准。为此，本文就近年来有关去势抵抗性前列腺癌的常用药物作一综述。
关键词：前列腺癌；去势抵抗性；药物治疗
本文引用格式：刘滔,叶春伟,唐亚斯,等.去势抵抗性前列腺癌的药物治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):83-84,87.
Advances in Medical Treatment for Castration-resistant Prostate Cancer
LIU Tao,YE Chun-wei,TANG Ya-si,PENG Wen-xi,LI Zhi-peng*
(The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming Yunnan)
ABSTRACT:Prostate cancer is common diseases which threats old males’health.Its incidence ranks highest in European and American countries,and the incidence rate is increasing year by year in China.Most prostate cancer patients are diagnosed at an advanced stage,after a period of endocrine therapy,they will evolve into castration resistant prostate cancer(CRPC)eventually.Chemotherapy is recommended to be the standard treatment for CRPC by the current guideline,but the efficacy of each program is far from the same.So far,there is no uniform standard yet.In this article,we will review medical treatments for castration resistant prostate cancer in recent years.
KEY WORDS:Prostate cancer;Castration-resistant;Medical treatment
0引言
前列腺癌（prostate cancer,PC）是威胁老年男性健康的常见疾病，其发病率因地区、种族、国家的不同而存在差异，在欧美国家发病率最高，其中美国的PC的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤，而我国的PC发病率虽低于西方国家，但由于我国的人均寿命的增长、饮食结构的改变以及诊断技术的提高，近年来发病率也呈逐年升高的趋势[1]。PC的主要危害是远处转移[2]，而骨转移是其最主要的转移部位，晚期可引起骨痛、病理性骨折、截瘫影响患者生活质量，严重时可危及生命。据不完全统计，我国在第一次确诊的PC中有60%的病患是属于晚期前列腺癌[2]，内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要手段，通过雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）可以取得一定的疗效，但随着治疗的继续，经过18~24月的缓解期后，几乎所有的前列腺癌都将转变成去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[3]，CRCP的形成机制目前尚不明确，有学者认为是：长时间的雄激素阻断导致雄激素受体（AR）突变及表达量减少，前列腺癌细胞为适应去雄激素环境刺激糖皮质激素受体（GR）表达量增加及GR途径活性增强，从而变现为对雄激素耐药[4]。一旦进入CRPC阶段，患者的生活质量及生存期不容乐观，如何提高CRPC患者的生活质量和延长生存期是当今泌尿外科医师亟待解决的问题。过去认为，化学治疗对去势抵抗性前列腺癌不敏感[5]，然而美国临床肿瘤学（ASCO）在2004年年会上公布的两项以多西他赛为基础的Ⅲ期临床试验TAX327和SWOG9916，使化疗成为治疗CRPC指南推荐的标准治疗方案[6]。现就近年来有关去势抵抗性前列腺癌的常用药物作一综述。
1治疗CRPC的常用药物
1.1多西他赛（Docetaxel）
多西他赛即多西紫杉醇，是一种半合成的紫杉醇类药物，通过与微管的正常生理聚集作用，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，从而引起肿瘤细胞凋亡[7]。同时，由于抗凋亡基因Bcl-2在前列腺癌中往往高表达，而多西他赛可将Bcl-2基因磷酸化而灭活，从而进一步使前列腺癌细胞发生凋亡[1]。主要的不良反应有：①过敏反应；②骨髓抑制；③神经毒性。多项研究结果显示，以多西他赛为基础联合泼尼松不仅可以改善患者的生活质量，并且可以延长患者的中位生存期[6]。目前，以其为基础的化疗方案被《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南：2014版》推荐为一线化疗方案[6]。
1.2米托蒽醌（Mitoxantrone）
米托蒽醌属于蒽酮类，是一种抗生素类抗肿瘤新药，其抗肿瘤活性高，且抗肿瘤谱广，与多种抗肿瘤药物有协同作用，由于结构及抗肿瘤作用与阿霉素相近，但又无氨基糖结构，故对心脏毒性较低，因其作用机制表明，可以杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制，因此可将米托蒽醌视为细胞周期非特异性药物。分裂细胞比休止细胞对本药更敏感，特别是S后期对本药最敏感[8]。米托蒽醌在结合DNA分子的基础上，起到抑制前列腺癌细胞核酸合成的作用，对治疗CRPC有一定的效果[8]，主要特点是能明显缓解骨痛症状。其主要不良反应有：①骨髓抑制；②消化道反应；③心脏毒性。
1.3恩杂鲁胺（Enzalutamide）
恩杂鲁胺是雄激素受体（AR）抑制剂，能够竞争性抑制雄激素与受体结合，并且能够抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡[9]。于2012年8月经美国食品药品管理局（FDA）首次批准恩杂鲁胺用于治疗有转移的既往曾接受多西他赛化疗复发的CRPC患者，其主要特点是可以提高患者总生存期、延长影像学进展时间和必要的初始化疗的时间[10]。常见不良反应：疲劳、背痛、腹泻、关节痛等。此药物国内尚未批准上市。
1.4阿比特龙（Abiraterone）
阿比特龙是CYP450（睾酮合成的关键酶）抑制剂，可通过强效阻断睾酮的合成来抑制雄激素，可以阻断肾上腺、睾丸以及前列腺合成的雄激素[11]。除了可以抑制CYP450之外，阿比特龙还可作为雄激素受体（AR）拮抗剂，通过抑制3β羟基类固醇脱氢酶活性而显著增强其抗肿瘤的疗效[12]。阿比特龙首次于2011年4月获得美国FDA上市批准，又于2012年12月批准扩大适应症人群，用于转移性去势抵抗性前列腺癌（MCRPC）的治疗。其主要作用是可以提高患者的总体生存期，改善生活治疗[13]。
1.5Erleada（apalutamide）
美国FDA于2018年2月批准杨森药业公司（Janssen Pharmaceutical Companies）生产的Erleada（apalutamide）用于治疗非转移性CRPC，这是FDA批准的首种针对这一类型的前列腺癌的治疗药物。Erleada是一种口服给药的新一代雄激素受体（AR）抑制剂，可阻滞雄激素对肿瘤细胞的作用，延缓病情进展，延长患者保持癌细胞不扩散的生存时间。常见毒副作用有：疲倦、高血压、皮疹、腹泻等。
1.6雌二醇氮芥（Estramustine，EMP）
雌二醇氮芥是以雌二醇磷酸酯为载体的氮芥类化合物，具有烷化剂和雌二醇的双重作用。甾体类激素对不同靶器官的亲和力不同，甾体类激素与烷化剂的结合物用可能选择性的进入激素依赖的肿瘤组织中，从而减轻烷化剂对全身的作用，同时加强了烷化剂的抗癌效应[14]。常见的不良反应有：①胃肠道反应；②静脉给药可有暂时性骨髓抑制剂血栓性静脉炎；③偶有肝功能异常。
1.7卡巴他赛（Cabazitaxel）
卡巴他赛是一种化学半合成紫衫烷类小分子化合物，其抗肿瘤作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好的微管解体，使微管稳定，从而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。
FIRSTNA临床实验有望提供有关卡巴他赛比多西他赛更有效并可以替代多西他赛的临床证据[15]。其主要不良反应有：嗜中性粒细胞减少、腹泻等。
1.8泼尼松（Prednisone）
泼尼松在CRPC的治疗中具有重要的作用，参与组成多种化疗方案，主要是因为其具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其它毒性物质的形成与释放。本品还能促进蛋白质分解转变为糖，减少葡萄糖的利用。因而使血糖及肝糖原都增加，可出现糖尿，同时增加胃液分泌，增进食欲[16]。不良反应多发生在应用药理剂量时而且与疗程、剂量、给药途径、用药种类及用法等密切相关。
2治疗CRPC常用的化疗方案
2.1以多西他赛为基础的联合化疗方案
多西他赛作为晚期前列腺癌的首选化疗药物，已有较多临床试验证实其效果显著，常用的化疗方案有：①多西他赛单药方案：多西他赛75mg/m2，第1天静脉滴注，静滴时间大于1h，21天为一个周期，6~10个周期为一个疗程；②多西他赛联合泼尼松：多西他赛75mg/m2，第1天静脉滴注，同时每天服用泼尼松5mg，每天2次，21天为一个周期；③多西他赛联合雌二醇氮芥：王威等[17]将56例HRPC患者随机分成两组：A组30例：多西他赛75mg/m2，静脉滴注，同时每天服用泼尼松5mg，每天2次，21天为一个周期；B组26例：多西他赛75mg/m2，静脉滴注，从第1天开始，每21天为一个周期，联合口服雌二醇氮芥280mg/次，每天2次，第1~5天，21天为一个周期。结果显示泼尼松组与雌二醇氮芥组在血清PSA下降方面无差异，均取得明显疗效，而在生活质量和不良反应方面，泼尼松组优于雌二醇氮芥组。④多西他赛联合卡培他滨：吴文校等[18]采用多西他赛80mg/m2，第1天静脉滴注，联合口服卡培他滨每天1240mg/m2，均分为2份，早晚各服一次。经过对比化疗前后的PSA效果及不良反应率，结果显示运用该化疗方案对前列腺癌的患者治疗有效。但该实验缺乏与多西他赛单药或联合泼尼松的疗效对比，因此该化疗方案是否优于后者还不明确。
2.2以米托蒽醌为基础的联合化疗方案
米托蒽醌属于二线化疗药物，具有抗肿瘤谱广的特征，主要特点是能明显缓解骨痛症状，提高患者生活质量，但对患者总生存期的影响不明显。主要的化疗方案有：①米托蒽醌联合泼尼松：鲍业忠等[8]将60例激素抵抗性前列腺癌（HRPC）患者分为两组：对照组30例：第1天静脉滴注米托蒽醌12mg/m2，第1~21天口服5mg泼尼松，每天2次，21天为一个疗程；实验组30例：第1天静脉滴注多西他赛65mg/m2，第1~21天口服5mg泼尼松，每天2次，21天为一个疗程。实验结果显示，对照组的PSA反应的总有效率为56.7%低于实验组的总有效率83.3%，二者的不良反应均在可耐受状态，说明米托蒽醌联合泼尼松治疗HRPC有效。另有临床研究[1]表明，米托蒽醌联合泼尼松可与多西他赛联合泼尼松互为治疗中国激素抵抗性前列腺癌的挽救方案。
2.3以雌二醇氮芥为基础的联合化疗方案
较早的以雌二醇氮芥为基础的联合化疗方案有：①雌二醇氮芥联合长春花碱：雌二醇氮芥600mg/m2，每天一次，连续给药42天，间隔8周后再重复给药（长春花碱的给药方案不详）；②联合米托蒽醌：口服雌二醇氮芥140mg，每天3次，米托蒽醌每疗程总剂量20mg，每2周为一个疗程；③雌二醇氮芥联合依托泊苷：口服雌二醇氮芥15mg/kg，依托泊苷50mg/m2，第1~21天，停药7天，28天为1个周期。以上三种联合化疗方案因临床效率不高，现已较少运用于CRPC的治疗。目前常用方案为：雌二醇氮芥联合多西他赛：多西他赛75mg/m2，静脉滴注，从第1天开始，每21天为一个周期，联合口服雌二醇氮芥280mg/次，每天2次，第1~5天，21天为一个周期，其疗效确切[17]，临床化疗可供选择。
2.4以卡巴他赛为基础的联合化疗方案
卡巴他赛是一种新颖的紫杉烷类化疗药物，联合泼尼松可治疗经多西他赛化疗失败的CRPC，其疗效优于米托蒽醌。化疗方案为：卡巴他赛25mg/m2体表面积，每3周1次，每天加服泼尼松10mg。该药于2010年被美国FDA批准用于CRPC的治疗，有心脏血管事件风险的患者应该慎用此药[19]。
3CRPC化疗联合其他药物
《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南：2014版》[6]推荐CRPC的全身治疗原则包括继续应用内分泌药物控制血睾酮维持在去势水平（<50ng/dl），并采用化疗改善症状和延长生存时间，对骨转移者可应用双膦酸盐预防骨相关事件，缓解骨痛症状。这就意味着，对于CRPC这类复杂的晚期肿瘤病人，往往需要多种药物、多种方案结合应用才能达到一定的效果，甚至有学者提出对于多西他赛化疗后复发的CRPC，继续使用多西他赛化疗仍能取得一定的疗效[20]。临床常见的联合用药有：①醋酸阿比特龙联合泼尼松，适用于经多西他赛化疗后进展的mCRPC；②多西他赛、泼尼松联合比卡鲁胺，适用于难以耐受高强度化疗的CRPC患者[21]；③多西他赛、泼尼松联合双膦酸盐，适应于伴有骨转移且骨痛明显CRPC[22]；④多西他赛、泼尼松联合中药提取抗肿瘤药物，比如康艾注射液、去甲斑蝥素、鸦胆子油注射液等；⑤多西他赛、泼尼松联合分子靶向药物，包括贝伐单抗、内皮素受体A拮抗剂zibotentan、阿柏西普、阿曲生坦和达沙替尼，用于治疗mCRPC，但田聪等[3]通过Meta分析发现，分子靶向药联合多西他赛及泼尼松方案虽然明显延长了患者的中位无进展生存期（PFS），然而在客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及PSA方面并没有优势，并有可能增加不良反应的发生率，尤其是治疗相关的致死性事件。
4展望
随着前列腺癌的发病率不断的上升、国人健康意识的薄弱以及检查手段的滞后性，将来会有越来越多的患者被诊断为晚期前列腺癌，虽然以多西他赛为基础的化学治疗为前列腺癌患者带来了收益，这并不能让人满意，这就迫切地要求当代泌尿外科医师付出更多的努力去攻克这一道道难题。今后的研究方向可从以下几点展开：①寻找能够预测罹患前列腺癌风险和可能导致激素抵抗的敏感指标，做到从源头上解决问题；②深入研究产生去势抵抗的机制，使晚期前列腺癌必然转变为CRPC成为偶然；③开展更多的临床试验，找出针对治疗CRPC有效且可行的药物及方法，让CRPC的治疗更加规范化、程序化，使CRPC成为可以控住的慢性疾病，从而提高患者的生活质量，延长患者生存期。
参考文献
[1]朱永锋.多西他赛/米托蒽醌联合泼尼松治疗激素抵抗性前列腺癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2015,31(09):728-730.
[2]徐凡,董柏君,潘家骅,等.转移性前列腺癌早期去势抵抗的预测因素分析[J].现代泌尿外科杂志,2015,20(02):80-85.
[3]田聪,王炯轶,王美玲,等.分子靶向药物联合多西他赛和泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Meta分析[J].肿瘤,2016,36(04):442-451.
[4]闫天中,武小强,张祥生,等.抗雄与米非司酮间歇治疗对前列腺癌雄激素抵抗的延缓作用[J].医药论坛杂志,2015,36(10):18-20.
[5]冯静,廖绍光,程惠华,等.沙利度胺联合化疗治疗骨转移去势抵抗性前列腺癌的疗效观察[J].中国癌症杂志,2017,27(04):287-292.
[6]那彦群,叶章群,孙颖浩,等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014版)[M].北京:人民卫生出版社,2014:74-75.
[7]Petrylak DP,Tangen CM,Hussain MH,et al.Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer[J].New England Journal of Medicine,2004,351(15).
[8]鲍业忠,祁德安,张力,等.多西紫杉醇和米托蒽醌治疗激素抵抗性前列腺癌的效果观察[J].临床医学研究与实践,2016,1(17):91-92.
[9]Jung Michael E,Ouk Samedy,Yoo Dongwon,et al.Structure-activity relationship for thiohydantoin androgen receptor antagonists for castration-resistant prostate cancer(CRPC)[J].Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(7).
[10]林能明,马胜林,等.新编抗肿瘤药物学[M].军事医学科学出版社,2014:284.
[11]Rawlinson Alex,Mohammed Aza,Beatty J,et al.The role of abiraterone in the management of metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Expert Review of Anticancer Therapy,2012,12(4).
[12]Yin L,Hu Q.CYP17 inhibitors-abiraterone,C17,20-lyase inhibitors and multi-targeting agents[J].Nat Rev Urol,2014,11(1):32-42.
[13]Fizazi K,Scher HI,Molina A,et al.Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer:final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised,double-blind,placebo-controlled phase 3 study[J].Lancet Oncology,2012,13(10):983-992.
[14]郝斌,马志方.去势抵抗性前列腺癌化疗及其新进展[J].临床泌尿外科杂志,2015,30(01):83-87.
[15]孙卫兵.转移性去势抵抗性前列腺癌化疗与激素治疗策略[J].大连医科大学学报,2014,36(06):511-517.
[16]赵旭.多西他赛/米托蒽醌联合泼尼松治疗激素抵抗性前列腺癌的临床效果评价[J].中国继续医学教育,2015,7(31):182-183.
[17]王威.多西紫杉醇联合化疗治疗激素抵抗性前列腺癌的临床分析[J].医药论坛杂志,2016,37(03):52-54.
[18]吴文校,马戟.卡培他滨与多西他赛联合治疗45例激素抵抗性晚期前列腺癌的临床疗效[J].中国医学工程,2015,23(07):26-28.
[19]徐长庚,张杰.去势抵抗性前列腺癌治疗新药卡巴他赛[J].世界临床药物,2014,35(02):80-83.
[20]Oudard S,Kramer C,et al.Management of metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)After an initial good response to first-line docetaxel(D)-a retrospective study on 270 patients(pts)[J].Eur J Cancer,2001,47(1):499-500.
[21]李克勤.比卡鲁胺联合化疗治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效分析[J].中国肿瘤临床与康复,2015,22(10):1224-1226.
[22]张尧,吴小候,唐伟,等.多西他赛、泼尼松联合氯磷酸二钠治疗激素抵抗性骨转移前列腺癌的近期疗效评估[J].重庆医科大学学报,2014,39(06):768-770.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/26247.html
