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摘要：肺癌是全球恶性肿瘤死亡的首要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的80％以上，5年生存率仅约18％。尽管在过去几十年中全球努力对抗肺癌，约75%的患者发现时已处于中晚期。目前，越来越多的临床研究陆续打开了NSCLC患者治疗的新大门，分子检测和个体化治疗已成为了临床上处理晚期NSCLC患者的标准策略，明确靶点成为晚期NSCLC患者的治疗基础。本文就近年来非小细胞肺癌MET/ROS1基因突变相关治疗研究进展进行综述。
关键词：非小细胞肺癌；驱动基因阳性；靶向治疗；综述
本文引用格式：丁紫薇，赵君慧.非小细胞肺癌MET/ROS1基因突变研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):71,73.
0引言
据《GLOBOCAN 2018年全球癌症发病率和死亡率估计》报道，2018年有1，810万新生癌症病例出现，960万例癌症病例死亡，其中，肺癌已经成为最常见的诊断(占病例总数的11.6%)和癌症死亡的主要原因(占癌症死亡总数的18.4%)。NSCLC占肺癌病例的80％以上，5年生存率低至18％。尽管在过去几十年中全球努力对抗肺癌，约75%的患者发现时已处于中晚期。目前，化疗仍然是肺癌的基础治疗策略，但是随着分子检测的一步步完善及个体化治疗理念的普及，靶向治疗的重要性日益凸显，明确靶点成为晚期NSCLC患者的治疗基础。自2004年最初发现EGFR基因突变与EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌尤其肺腺癌疗效相关，随后又不断在随机对照临床研究中证实TKIs在EGFR基因突变患者全程治疗中不可或缺的地位。随之，其他基因突变，如ROS-1基因融合，Met基因扩增等基因突变相继被发现，使我们越来越关注这些具有少见突变患者的临床特点及治疗策略，多种相应的抑制剂已于临床研究中证实具有临床疗效，与化疗相比，靶向治疗在客观缓解率（ORR），无进展生存期（PFS），生活质量（QoL）及总生存期（OS）方面具有显著的益处。本文就近年来NSCLC RET/ROS1基因突变研究进展进行综述。
1MET基因扩增
c-MET是一种酪氨酸激酶受体，由MET外显子14编码。MET基因突变可导致外显子14功能障碍，增加c-MET信号的致癌刺激[1]。MET扩增通过激活ErbB3的EGFR非依赖性磷酸化和PI3K/AKT的下游途径而引起EGFR-TKI的耐药，从而在EGFR抑制剂存在下提供旁路途径。ErbB3的这种旁路激活允许细胞在EGFR TKI存在下传递相同的下游信号。获得对第一代EGFR-TKI的耐药性通常是由于T790M突变引起的，该突变占TKI耐药病例的60％。此外，MET（c-MET）基因扩增是另一个重要的机制，在大约5-22％的NSCLC患者中可检测到对第一代EGFR-TKI具有获得性耐药[2-3]。因此，需要同时抑制EGFR和MET来克服MET扩增对EGFR抑制剂的耐药性。Mesut Yilmaz等[1]研究了一个案例，对象为转移性c-MET扩增的NSCLC患者，由于PS评分不良，无法行标准铂类双联化疗。在检测到c-MET扩增后，给予克唑替尼治疗，结果提示从治疗中受益。克唑替尼是ALK酪氨酸激酶受体的选择性口服小分子抑制剂及其致癌变体，即棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK（EML4-ALK）融合和选择的ALK突变。除抑制ALK的酪氨酸激酶外，克唑替尼还是MET和ROS1的酪氨酸激酶抑制剂[4]。2018版NCCN指南推荐对于高水平的MET扩增或MET14外显子突变的NSCLC患者靶向治疗可选克唑替尼。
最近临床研究表明，MET扩增和/或蛋白质过度活化可能是对第三代EGFR-TKI（例如Osimertinib）获得性耐药的关键机制，特别是当用作一线治疗时。从第一代EGFR-TKI治疗复发并具有MET扩增和/或蛋白质过度活化的EGFR突变NSCLC应该对osimertinib单一疗法不敏感。因此，对于具有携带MET扩增和/或蛋白质过度活化的抗性NSCLC的这些患者，应考虑使用奥西替尼(Osimertinib)联合MET或MEK抑制剂的组合疗法。Ib期临床试验TATTON[5]，奥西替尼联合沃利替尼（Savo-litinib）治疗经第三代EGFR-TKI治疗进展后MET扩增的EGFR突变NSCLC患者，结果显示，ORR为28%，中位PFS为9.7个月，显示出抗肿瘤疗效。
2019年ASCO大会报道了两种高选择性MET抑制剂，特泊替尼(Tepotinib)和卡马替尼(Capmatinib)，在MET ex14突变的晚期NSCLC患者的一线及二线治疗中均显示出良好的疗效。
2ROS1融合
ROS1（ROS原癌基因1）是由ROS1基因编码的胰岛素受体家族酪氨酸激酶[6]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1的激酶结构域在氨基酸同一性方面具有显著的同源性，并且存在的大多数差异发生在保守区域，对与克唑替尼结合没有影响并且也具有相似的人口统计学特征[7]。ROS1基因对染色体排列敏感，导致涉及ROS1酪氨酸激酶结构域的融合基因。这些融合基因的产物是有效的致癌驱动因子，这些因子组成性地激活ROS1激酶活性[8]，上调MAPK/ERK，PI3 K/AKT和JAK信号传导以促进细胞增殖，存活和迁移[6]。ROS1融合基因具有致癌潜力，体外转化NIH3T3和Ba/F3细胞并导致体内致瘤性[9]。2014年美国病理学家学会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会联合指南建议，不论临床特征如何，对所有晚期肺腺癌患者都应进行ROS1检测[10]。
ROS1致癌融合首先由Rikova等[11]鉴定，在1％-2％的非小细胞肺癌（NSCLC）中存在。ROS1重排的NSCLC更倾向于年轻，轻微或从不吸烟的腺癌患者[12]。Crizotinib是ROS1，ALK和cMET激酶的抑制剂，是第一个对ROS1重排NSCLC具有临床活性的抑制剂。
PROFILE 1001临床研究证实了ROS1重排的NSCLC细胞系对克唑替尼的敏感性[13]，I期研究和随后的前瞻性和回顾性研究证实了克唑替尼在肿瘤具有ROS1重排的患者中的临床疗效[14-17]。克唑替尼仍然是晚期ROS1重排非小细胞肺癌患者的推荐一线治疗药物[18]，被食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者。迄今为止，ceritinib，brigatinib，cabozantinib，lorlatinib，entrectinib和repotrectinib等新生代TKI已证实在ROS1重排的NSCLC中具有临床疗效。
3展望
肺癌是最常诊断的癌症，也是癌症患者相关死亡的主要原因，NSCLC在原发性肺癌中占据80%。肺癌基因分型的深入使得NSCLC的治疗发生着日新月异的变化，也使得NSCLC的靶向治疗越来越精准。但是，分子靶向治疗仍然欠缺，并且获得性耐药的问题仍未得到解决，耐药机制及耐药后标准治疗路径尚未完善。因此，鉴定新的分子靶标以克NSCLC的耐药性尤为重要。相信随着分子检测技术的不断开展，新靶点的不断发现，分子靶向治疗系统一定会愈发得到完善。
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