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摘要：在过去的几十年中甲状腺癌和代谢综合征的发病率全都在世界范围内迅速增加。甲状腺癌和代谢综合征严重影响了人们的健康和生活质量。代谢综合征是各种代谢性危险参数的集合，包括肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压等。越来越多的证据表明代谢综合征与甲状腺癌风险增加之间存在关联。其影响机制可能涉及胰岛素、胰岛素样生长因子-1、胰岛素抵抗、雌激素、瘦素、脂联素、炎症因子等多种因子。本文综述代谢综合征与甲状腺癌患病风险的关系及其导致甲状腺癌的可能机制，为甲状腺癌的预防、治疗及预后提供新的策略。
关键词：甲状腺癌；代谢综合征；肥胖；高胰岛素血症；血脂异常
本文引用格式：冯洪雨，朱俊强，周子瀚，等.代谢综合征与甲状腺癌[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):106-109.
0引言
甲状腺癌（thyroid carcinoma,TC）是临床常见的恶性肿瘤，近年来甲状腺癌的发病率呈明显上升趋势[1],在过去的几十年中，甲状腺癌在全世界的发病率迅速增加。美国甲状腺癌的整体发病率在过去30年间翻了一番[2]。我国甲状腺癌发病率同样呈快上升的趋势，有研究结果显示，我国甲状腺癌在2013年1年间新增发病人数为14.4万人[3]。在中国的不同地区甲状腺癌的发病率和死亡率并不相同，总体来说，沿海地区发病率和死亡率高于内陆地区,东部地区高于中西部地区[4]。随着甲状腺癌的发病率的快速上升，在我国甲状腺癌已成为耳鼻咽喉头颈外科学、腺体外科学、内分泌学和肿瘤学共同的研究热点。
1代谢综合征
代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括糖尿病，低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯升高，腹部肥胖和高血压。2005年国际糖尿病联盟(IDF)首次提出了统一的代谢综合征的定义[5]。代谢综合征的发病机制目前还不明确，但是MS与胰岛素抵抗(IR)和中心性肥胖的关系是公认的致病因素。最近的数据表明，MS不仅是心血管疾病和糖尿病的危险因素[6]，还是肿瘤，包括乳腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌和前列腺癌的高危因素[7-11]。有研究发现MS的各主要组分(中心性肥胖、高血糖、高胰岛素血症、血脂异常和高血压等)可通过各种机制影响甲状腺癌的发生和预后。本综述旨在探讨MS各主要组分与甲状腺癌的发生、预后及发生机制之间的关系。
2MS与甲状腺癌的发生
国内外多项研究显示，MS的各个组分均可能与甲状腺癌的发病率增加有关。
2.1肥胖与甲状腺癌的发生
肥胖是世界范围内最常见的公共卫生问题之一，在过去二十年中其发病率不论是在发达国家还是发展中国家都在稳步增加[12]。肥胖是代谢综合征的中心环节，根据美国国家健康与营养检查研究数据显示，4.6％的正常BMI患者，22.4％的超重患者和59.6％的肥胖患者中发现代谢综合征[13]。2016年，国际癌症研究机构（IARC）发现了足够的证据支持体内多余脂肪与24个癌症部位中的13个有关联，其中包括：食道（腺癌），胃贲门癌，结肠癌，肝癌，胆囊癌，胰腺癌，绝经后乳腺癌，子宫内膜，卵巢，肾，脑膜瘤，甲状腺和多发性骨髓瘤[14]。据报道，超重和肥胖与欧盟所有癌症的5％相关[15]。也有研究显示，肥胖与某些研究中甲状腺癌发病率增加有关[16,17]。Kitahara等,在对肥胖人群中甲状腺癌发生的汇总研究分析中证明，BMI增加5 kg/m2意味着这种类型癌症的风险增加10％[18]。将过度肥胖与癌症发展联系起来的分子机制是复杂的，仍未完全了解。多种因素可能会促成这种关系。事实上，肥胖通常与代谢异常有关，这些异常不仅有利于癌症的发生，也有利于其进展[19]。这些异常包括：脂肪组织低度炎症，这意味着产生特异性炎性脂肪细胞因子，氧化应激，外周胰岛素抵抗伴高胰岛素血症和血脂异常[20,21]。特别是，最近人们对脂肪组织分泌因子在癌症发展中的作用越来越感兴趣[22]。关于甲状腺肿瘤，虽然许多观察性研究报道了体重过重与甲状腺恶性肿瘤之间存在相关性，但这种相关性背后的机制尚未完全了解，尚未建立因果机制。但是关于肥胖与甲状腺癌之间正相关的研究必将在未来产生重要影响，因为肥胖是一种可以改变的风险因素[23-27]。
2.2高血压与甲状腺癌的发生
高血压是心血管疾病当中最常见的一种，是冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要独立危险抑素[28]。高血压是代谢综合征的重要组成成分之一，高血压对癌症风险的影响一直都有研究[29,30]。目前有研究认为高血压是甲状腺癌的一个危险因子。De-tao Yin等对甲状腺癌与胰岛素抵抗，代谢综合征及其成分的关系进行了系统评价与mata分析,他们认为高血压和甲状腺癌发病之间有关联，但是认为这种效应比较微弱[31]。虽然高血压可能轻度增加甲状腺癌的发生风险的研究结论较多,但还需要更多大样本的前瞻性研究来证实。而且目前高血压导致甲状腺癌发生的机制尚未完全明确。两者之间的关系有待进一步研究来证明。
2.3糖尿病与甲状腺癌发生
糖尿病是最常见的内分泌疾病，并且与癌症发展的风险增加有关。已知几种类型的癌症，包括结肠癌[32]，乳腺癌[33]和胰腺癌[34]的发病率在糖尿病患者中均增高。但是，糖尿病患者中甲状腺癌的发病率是否较高很少被研究，不同研究的结果尚无定论[35]。糖尿病的一些特征可能潜在地影响甲状腺滤泡细胞的促有丝分裂途径，这可能增加糖尿病患者中发生甲状腺癌的风险[35]。近些年来有关糖尿病与甲状腺癌发病风险的研究，越来越多，但是不同的研究出现了不一致的结论[46-37]。在美国进行的一项为期10年的前瞻性研究报告说，糖尿病患者中甲状腺癌的风险增加了25％，而且本项研究发现女性糖尿病患者发生甲状腺癌的风险明显高于男性糖尿病患者发生甲状腺癌的风险[38]。另有来自我国的一项基于医院的病例对照研究表明，较高的空腹血糖和糖尿病史与甲状腺癌的高风险显著相关[39]。但是也有一些研究得出了糖尿病与甲状腺癌发生风险无关的结论，一项以色列回顾性队列研究未显示男性或女性糖尿病与甲状腺癌之间存在显著相关性[40],荟萃性分析对此应该更有说服力，最近的一项荟萃分析包括来自美国的5项前瞻性研究得出结论，没有证据表明糖尿病病史与甲状腺癌有关（HR 1.08,95％CI 0.83-1.4)[41]。总之各项研究结果存在争议，证据不足以将糖尿病和甲状腺癌联系起来，需要进行具有大样本量的前瞻性研究以确认糖尿病与甲状腺癌之间的关系并探索其潜在机制。
3代谢综合征与甲状腺癌的发生机制
3.1胰岛素抵抗和高胰岛素血症
胰岛素抵抗（IR）是代谢综合征的中心环节，胰岛素抵抗患者对胰岛素的敏感性受损，胰岛素促进葡萄糖摄取利用的能力下降，因此导致高糖血症。此外胰腺β细胞上调胰岛素产生作为补偿机制，从而导致高胰岛素血症，故胰岛素抵抗多伴有高血糖及高胰岛素血症的存在，且高胰岛素血症会造成胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平升高。有报道称血糖高于5.3 mmol/L各种肿瘤的发病率会明显增加，其中就包括甲状腺癌[42]。机制可能涉及高血糖对肿瘤细胞生长和增殖的影响，高血糖可为肿瘤细胞的生长提供能量，肿瘤细胞的活性及糖酵解能力强于正常细胞，因此高血糖状态更利于肿瘤细胞的生长和增殖。此外糖在分解代谢过程中可以产生许多活性氧，例如：超氧阴离子等，活性氧可以促进肿瘤内血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor,VEGF）的表达，从而促进微血管生成[43]。胰岛素被认为可以直接或间接促进癌症的发生。胰岛素和IGF在靶细胞上诱导多种肿瘤促进机制，涉及增殖，抗凋亡，血管生成和淋巴管生成等[44]。这些影响是一系列细胞反应的结果，其中，胰岛素与其受体结合后，从膜受体和下游转导开始，通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径调节细胞生长和分化,以及Ras-Raf-MEK-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径诱导增殖，从而介导肿瘤的形成[45、46］。尽管胰岛素可以直接诱导肿瘤生长，但它的许多促有丝分裂和抗细胞凋亡作用都是通过IGF-I系统实现的，IGF系统由IGF1和IGF2，以及它们自己的细胞受体-IGF1R和-IGF2R，杂合受体-IR/IGF1R和6种结合蛋白IGFBP1-6组成。有研究称在具有高水平循环IGF-I的个体中某些类型肿瘤的发病风险增加[47]。Ock等证实，使用IGF-1的短期治疗诱导AKT活化，然后被激活的AKT诱导TSH刺激的IGF1R/mTOR/S6信号传导途径,导致甲状腺细胞癌变[48]]。最近，Liu YJ报道了与健康对照组相比，滤泡性腺瘤（FA），结节性甲状腺肿和甲状腺乳头状癌（PTC）患者的甲状腺组织中IGF-1和IGF-1R蛋白和mRNA的表达显着增加[49]。
总之，这些研究表明，在胰岛素抵抗患者中，伴随的高血糖，IGF轴失调和高胰岛素血症可能是甲状腺癌发生的重要危险因素。
3.2炎性反应因子
以前，脂肪组织过去仅被视为能量沉积。近年来，人们已经认识到它是一种内分泌腺体，可以分泌一些与炎症相关的因子。越来越多的证据表明，肥胖能引起全身性炎症，这可能促进几种恶性肿瘤的发展和进展[50]。肥胖状态下，脂肪组织可以产生产生肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎性反应因子。IL6是一种多效细胞因子，它能干扰细胞生长和分化，一些结果表明IL6可能增加某些癌症的风险，例如乳腺癌，肝癌，前列腺癌，结肠癌和食道癌等[51]。然而，IL6在甲状腺癌中的作用仍然令人困惑。使用人类甲状腺癌来源的细胞系，Couto等人证实IL6/gp130/JAK信号传导负责激活STAT3，STAT3可以促进甲状腺癌细胞的增殖[52]。尽管只有少数研究结果将IL6直接与甲状腺癌联系起来，但IL6对甲状腺癌发生的炎症微环境可能很重要，而且这种微环境已被证明对DTC的发展和进展有影响[53、54]。TNF-α主要由巨噬细胞和单核细胞产生，它是一种促炎性反应因子，可以参与炎性反应和免疫反应。TNFα还被认为是一种介导肿瘤细胞毒性的细胞因子，是新血管生长的有效诱导剂[55]。TNF-α通过受体介导机制对人PTC细胞发挥抗肿瘤作用。作用机制可能是当PTC细胞长期暴露于TNF-α下时容易产生免疫耐受，因此肥胖患者体内高水平的TNF-α可能促进甲状腺肿瘤的进展[56、57]。
3.3脂肪因子
3.3.1瘦素瘦素(leptin)也叫OB蛋白，也被称为肥胖抑素，由脂肪组织分泌、肥胖基因编码的一种多功能多肽。瘦素与其受体结合后，既可以作用于下丘脑抑制摄食、降低食欲，还可以调节胰岛素分泌以及促进细胞增殖和血管生成。之前国内外学者对瘦素与肥胖、糖尿病以及心血管疾病等方面研究较多，近些年来瘦素与肿瘤的关系的研究也成为了一个热点。一些研究表明瘦素可能直接导致癌症的进展，包括乳腺癌，甲状腺癌和食道癌[58-60]。有证据表明，瘦素作用于瘦素受体，可以激活PI3K/Akt信号通路刺激细胞增殖，抑制细胞凋亡，并增强甲状腺细胞系的迁移活性[61]。瘦素在结构上与某些细胞因子相似，如IL2，IL6和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），这一特性使瘦素能够参与类似的细胞反应过程，例如控制食物摄入量，调节能量消耗，单核细胞和巨噬细胞的激活，VEGF的刺激，血管生成，细胞增殖和抗炎细胞因子的抑制[62]。瘦素反应和作用的诱导涉及其与瘦蛋白受体b（ObR）的结合，导致通过JAK2，STAT3和AMPK激活细胞内信号[62]。然后，这些分子将调节对癌症至关重要的几种途径，例如参与细胞生长和存活的AKT/mTOR/PI3K和ERK/MAPK途径;COX2，IL1和NFkB，与炎症有关;和VEGFs，参与血管生成[63]。因此，瘦蛋白与参与不同致癌阶段的几种因子相互作用，并且其与乳腺癌，前列腺癌，结肠直肠癌，肝细胞癌，胰腺癌和肺癌以及甲状腺癌的关系一直在文献中得到证实[64、65]。以上研究均证实，瘦素可以促进甲状腺癌发生。
3.3.2脂联素 脂联素(adiponectin APN)又称脂肪细胞补体相关蛋白，是一类蛋白质类激素，是来源于脂肪组织的脂肪细胞因子之一，具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化等多种作用，与瘦素的促进肿瘤效应不同的是，脂联素有抗肿瘤效应，它是一种机体的保护性因子，与MS的发生、发展密切相关。脂联素与肥胖症中升高的炎性细胞因子呈负相关，如肿瘤坏死因子-α（TNF-a）和白细胞介素（IL）-6;它还可以减弱核因子-κB（NF-kB）的活化[66]。过去二十年的大量研究表明，APN主要通过两种机制发挥其对抗肿瘤的作用。首先，它可以通过受体介导途径直接作用于癌细胞，其次它可能通过调节胰岛素敏感性，炎症和肿瘤血管生成间接影响肿瘤细胞[67]。已经有体外研究表明，脂联素可以抑制几种癌症的增殖，如子宫内膜癌，乳腺癌，前列腺癌和结肠直肠癌,脂联素已被证明通过影响几种细胞内信号通路来抑制肿瘤的发展和生长，包括AMPK，mTOR，PI3K/Akt，MAPK，STAT3，NFκB和鞘脂代谢途径[68、69]。2011年，Mitsiades及其同事证明血清中的脂联素水平与DTC呈负相关，对甲状腺癌的发展起到保护作用[70]。Cheng等研究证明AdipoR1在27％的原发性肿瘤中表达，AdipoR2在47％的原发性肿瘤中表达。两种脂联蛋白受体的阴性表达与甲状腺外侵袭，多中心性和较高的TNM分期显著相关，表明脂联素受体的表达与更好的预后相关[71]。脂联素通过各种机制发挥抗肿瘤作用，然而在代谢综合征患者中，脂联素水平显著降低[72、73]，APN的抗肿瘤作用减弱，从而导致肿瘤的发生几率增加。
3.3.3抵抗素抵抗素也是一种脂肪因子，由人单核细胞和巨噬细胞以及脂肪细胞产生[74]。有研究发现，在人体中，抵抗素具有多种功能，可参与细胞增殖，抗细胞凋亡，促炎和促血管生成等[75、76]。Benomar等人证明抵抗素可以与Toll样受体4(TLR4)结合，激活JNK和p38 MAPK信号途径，以诱导IR的产生[77]。来自国外的一项研究证实，抵抗素可刺激核因子κB信号通路从而导致IL-6和TNF-α的产生。因此，抵抗素可以通过促进胰岛素抵抗及分泌多种炎性因子，间接参与细胞的增殖及肿瘤的发生[78]。国内外大量研究证明抵抗素还与乳腺癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，肝细胞癌，胰腺癌和肺癌有关[79-84]。
3.4雌激素
甲状腺癌与性别之间的关系早已为人所知，因为所有可用的文献都报道了女性甲状腺癌的发病率较高,例如在中国女性甲状腺癌的发病率约为男性的3倍[7]。而且Pellegriti等人也表明，在丹麦，芬兰，法国，以色列，意大利，日本，西班牙，瑞士，英国和美国等国家，女性甲状腺癌的发病率同样比男性大得多[85]。这表明雌激素与甲状腺癌关系密切。外周脂肪组织负责类固醇芳构化的过程。雄激素和雄激素前体通过芳香酶转化为雌二醇。在肥胖和过量脂肪组织的情况下，芳香酶活性增加，导致转化效率增加，进而导致雌二醇水平升高[86]。ER受体有两种亚型（α和β）对DTC的作用相反，ERα促进癌细胞增殖，而ERβ促进癌细胞凋亡并且抑制癌细胞的增殖[87]。Liu等人研究证实不管在哪种类型的甲状腺肿瘤中雌激素及α受体阳性率均高于正常甲状腺组织，而正常组织中β受体阳性率明显高于甲状腺肿瘤组织，在低分化癌和未分化癌中表现的更明显,这种现象说明，甲状腺癌是雌激素依赖性肿瘤[88]。雌激素是恶性甲状腺细胞的有效生长因子[89、90]，它的作用机制可能是甲状腺癌组织中，雌激素受与显著表达的α受体结合，激活EＲK1/2，EＲK1/2进入细胞核作用于核因子等转录因子，从而促进甲状腺细胞增殖分化，进而诱导甲状腺癌的发生[91］。
4结论
随着经济水平的不断提高，人们的生活方式也在逐渐改变，在我国代谢综合征及甲状腺癌发病率均不断上升，这二者之间的关系也日益受到重视。代谢综合征每一单项指标大都与甲状腺癌的发生、发展及预后相关。代谢综合征与甲状腺癌通过胰岛素抵抗、性激素水平、脂肪细胞因子等多种机制相互影响。研究MS的各组分如何影响甲状腺癌的发生和发展，有助于通过有计划的调整生活方式对甲状腺癌进行防治和管理。现阶段关于代谢综合征与甲状腺癌的发生机制尚未完全明确。希望在今后有更多关于MS与甲状腺癌的研究，研究MS与甲状腺癌发生的作用机制，寻找甲状腺癌治疗的新靶点，对于甲状腺癌的临床诊治有重要意义。
参考文献
[1]田文,郗洪庆,王冰.重视甲状腺癌术后规范化长期随访[J].中国实用外科杂志,2017,37(09):937-940.
[2]L.Davies,H.G.Welch,Increasing incidence of thyroid cancer in the United States,1973-2002,Jama-Journal Am[J].Med.Assoc,2006,295：2164–2167.
[3]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2017,26(01):1-7.
[4]肖海鹏,洪澍彬,喻爽.甲状腺癌流行趋势及其影响因素[J].内科理论与实践,2013,8(06):383-385+387+386.
[5]Alberti KG,Zimmet P,Shaw J.The metabolic syndrome-a new worldwide definition[J]．Lancet,2005,366(9491):1059-1062.
[6]Lorenzo C,Williams K,Hunt KJ,et al.The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III,International Diabetes Federation,and World Health Organization definitions of the metabolic syndrome as predictors of incident cardiovascular disease and diabetes[J].Diabetes Care,2007,30:8-13.
[7]Pothiwala P,Jain SK,Yaturu S.Metabolic syndrome and cancer[J].Metab Syndr Relat Dis,2009,7:279-288.
[8]Esposito K,Chiodini P,Capuano A,et al.Metabolic syndrome and postmenopausal breast cancer:systematic review and meta-analysis[J].Menopause,2013,20:1301-1309.
[9]Russo A,Autelitano M,Bisanti L.Metabolic syndrome and cancer risk[J].Eur J Cancer,2008,44:293-297.
[10]Lund Haheim L,Wisloff TF,Holme I,et al.Metabolic syndrome predicts prostate cancer in a cohort of middle-aged Norwegian men followed for 27 years[J].Am J Epidemiol,2006,164:769-774.
[11]Ayturk S,Gursoy A,Kut A,et al.Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area[J].Eur J Endocri-nol,2009,161:599-605.
[12]Baskin ML,Ard J,Franklin F,et al.Prevalence of obesity in the United States[J].Obes Rev,2005,6(1):5-7.
[13][13]Park YW,Zhu S,Palaniappan L,et al.The metabolic syndrome:prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey,1988-1994[J].Arch Intern Med,2003,163(4):427-36.
[14]Lauby-Secretan B,Scoccianti C,Loomis D,et al.Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group[J].N Engl J Med,2016,375:794-8.
[15]Bergstrom A,Pisani P,Tenet V,et al.Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe[J].Int J Cancer,2001,91:421-30.
[16]Oh SW,Yoon YS,Shin SA.Effects of excess weight on cancer incidences depending on cancer sites and histologic findings among men:Korea national health insurance corporation study[J].J Clin Oncol,2005,23:4742-54.
[17]Engeland A,Tretli S,Akslen LA,et al.Body size and thyroid cancer in two million Norwegian men and women[J].Br J Cancer,2006,95:366-70.
[18]Kitahara CM,McCullough ML,Franceschi S,et al.Anthropometric factors and thyroid cancer risk by histological subtype:Pooled analysis of 22 prospective studies[J].Thyroid,2016,26:306-18.
[19]Sciacca,L.;Vigneri,R.;Tumminia,A,et al.Clinical and molecular mechanisms favoring cancer initiation and progression in diabetic patients[J].Nutr.Metab.Cardiov.Dis,2013,23:808-815.
[20]Vigneri,R.;Goldfine,I.D.;Frittitta,L.Insulin,insulin receptors,and cancer[J].J.Endocrinol.Invest,2016,39:1365-1376.
[21]Vigneri,P.;Frasca,F.;Sciacca,L,et al.Obesity and cancer[J].Nutr.Metab.Cardiov.Dis,2006,16,1–7.
[22]Booth,A.;Magnuson,A.;Fouts,J,et al.Adipose tissue,obesity and adipokines:Role in cancer promotion[J].Hormone Mol.Biol.Clin.Invest,2015,21,57-74.
[23]Blumentals WA,Hwu P,Kobayashi N,et al.Obesity in hospitalized type 2diabetes patients:a descriptive study[J].Med Sci Monit,2013,19:359-65.
[24]StępieńM,StępieńA,WlazełRN,et al.Obesity indices and adipokines in non-diabetic obese patients with early stages of chronic kidney disease[J].Med Sci Monit,2013,19:1063-72.
[25]Dong W,Zhang H,Zhang P,et al.The changing incidence of thyroid carcinoma in Shenyang,China before and after universal salt iodization[J].Med Sci Monit,2013,19:49-53.
[26]Singh A,Butuc R,Lopez R.Metastatic papillary thyroid carcinoma with ab-sence of tumor focus in thyroid gland[J].Am J Case Rep,2013,14:73-75.
[27]Giaginis C,Demetriou N,Alexandrou P et al.Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells(RCAS1)expression in human benign and malignant thyroid lesions[J].Med Sci Monit,2012,18(4):BR123–29.
[28]方宁远,诸骏仁.老年人收缩期高血压的治疗和循证医学依据[J].中华老年医学杂志,2004(03):66.
[29]S.Weikert,H.Boeing,T.Pischon,C,et al.Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the European prospective investigation into cancer and nutrition[J].Am J Epidemiol,2008,167:438–446.
[30]R.Radišauskas,I.Kuzmickienė,E.Milinavičienė,R.Everatt,Hypertension,serum lipids and cancer risk:A review of epidemiological evidence[J].Medicina(B.Aires),2016,52:89–98.
[31]Yin D-t,He H,Yu K,et al.THE ASSOCIATION BETWEEN THYROID CANCER AND INSULIN RESISTANCE,METABOLIC SYNDROME AND ITS COMPONENTS:A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS[J].International Journal of Surgery,2018.
[32]Guraya SY.Association of type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer:A meta-analysis and systematic review[J].World J Gastroenterol,2015,21:6026-6031.
[33]Boyle P,Boniol M,Koechlin A,et al.et al.Diabetes and breast cancer risk:a meta-analysis[J].Br J Cancer,2012,107:1608-1617.
[34]Ben Q,Xu M,Ning X,et al.Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer:A meta-analysis of cohort studies[J].Eur J Cancer,2011,47:1928-1937.
[35]Shih SR,Chiu WY,Chang TC.Diabetes and thyroid cancer risk:literature review[J].Exp Diabetes Res,2012:578285.
[36]Seo YG,Choi HC,An AR,et al.The Association between Type 2Diabetes Mellitus and Thyroid Cancer[J].J Diabetes Res,2017,2017:5850879.
[37]Li H,Qian J.Association of diabetes mellitus with thyroid cancer risk:A meta-analysis of cohort studies[J].Medicine(Baltimore),2017,96(47):e8230.
[38]Aschebrook-Kilfoy B,Sabra MM,Brenner A,et al.Diabetes and thyroid cancer risk in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study[J].Thyroid,2011,21:957-63.
[39]Zhan YS,Feng L,Tang SH,t al.Glucose metabolism disorders in cancer patients in a Chinese population[J].Med Oncol,2010,27:177-184.
[40]Chodick G,Heymann AD,Rosenmann L,et al.(2010)Diabetes and risk of incident cancer:a large population-based cohort study in Israel[J].Cancer Causes Control,2010,21:879-887.
[41]Kitahara CM,Platz EA,Beane Freeman LE,et al.Physical activity,diabetes,and thyroid cancer risk:a pooled analysis of five prospective studies[J].Cancer Causes Control,2012,23:463-471.
[42]Rapp K,Schroeder J,Klenk J,et al.Fasting blood glucose and cancer risk in a cohort of more than 140,000 adults in Austria[J].Diabetologia,2006,49（5）：945-952.
[43]Ushio-Fukai M,Nakamura Y.Reactive oxygen species and angiogenesis：NADPH oxidiase as target for cancer therapy[J].Cancer Lett,2008,266(1)：37-52.
[44]Pollak M.The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia:an update[J].Nat Rev Cancer,2012,12:159-69.
[45]Berger NA.Obesity and cancer pathogenesis[J].Ann N Y Acad Sci,2014,1311:57-76.
[46]Guo S．Insulin signaling,resistance,and the metabolic syndrome:insights frommouse modelstodiseasemechanisms[J].J Endocrinol,2014,220(2):T1-T23.
[47]P.Vigneri,F.Frasca,L.Sciacca,G.Pandini,R.Vigneri,Diabetes and cancer[J].Endocr.Relat.Cancer,2009,16,1103–1123.
[48]Ock S,Ahn J,Lee SH,et al．IGF-1 receptor deficiency in thyrocytes impairs thyroid hormonesecretion and completely inhibits TSH-stimulated goiter[J]．FASEB J,2013,27(12):4899-49.
[49]Y.J.Liu,W.Qiang,J,et al.Expression and significance of IGF-1 and IGF-1R in thyroid nodules[J].Endocrine,2013.
[50]Mantovani A,Allavena P,Sica A,et al.Cancer-related inflammation[J].Nature,2008;454(7203):436-444.
[51]Ghosh S,Ashcraft K.An IL-6 link between obesity and cancer[J].Frontiers in Bioscience,2013,5 461-478.
[52]Couto JP,Daly L,Almeida A,et al.2012 STAT3 negatively regulates thyroid tumorigenesis[J].PNAS,2012,109:E2361-E2370.
[53]Lumachi F,Basso SM,Orlando R.Cytokines,thyroid diseases and thyroid cancer[J].Cytokine,2010,50:229-233.
[54]Cunha LL,Marcello MA,Ward LS.The role of the inflammatory microenvironment in thyroid carcinogenesis[J].Endocrine-Related Cancer,2014,21:R85-R103.
[55]Leibovich SJ,Polverini PJ,Shepard HM,et al.Macrophage-induced angiogenesis is ancer Letters[J.Nture,1987,345:242-248.
[56]Pang XP,Yoshimura M,Wang J,et al.TNF-a-induced antiproliferation is not dependent on the autocrine action of TGF-b 1 in a thyroid cancer cell line[J].Lymphokine and Cytokine Research,1994,13:93-97.
[57]]Pang XP,Ross NS,Hershman JM.Alterations in TNF-a signal transduction in resistant human papillary thyroid carcinoma cells[J].Thyroid,1996,6:313-317.
[58]Cheng SP,Yin PH,Hsu YC,et al.Leptin enhances migration of human papillary thyroid cancer cells through the PI3K/AKT and MEK/ERK signaling pathways[J].Oncol Rep,2011,26(5):1265-1271.
[59]Beales ILP,Garcia-Morales C,Ogunwobi OO,et al.Adiponectin inhibits leptin-induced oncogenic signalling in oesophageal cancer cells by activation of PTP1B[J].Mol Cell Endocrinol,2014,382(1):150-158.
[60]Liu CR,Li Q,Hou C,et al.Changes in Body Mass Index,Leptin,and Leptin Receptor Polymorphisms and Breast Cancer Risk[J].DNA Cell Biol,2018,37(3):182-188.
[61]Pazaitou-Panayiotou K,Polyzos SA,Mantzoros CS.Obesity and thyroid cancer:epidemiologic associations and underlying mechanisms[J].Obesity reviews:an official journal of the International Association for the Study of Obesity,2013,14:1006-1022.
[62]kwon H&Pessin JE 2013 Adipokines mediate inflammation and insulin resistance[J].Frontiers in Endocrinology,2013,4:71.
[63]Surmacz E 2013 Leptin and adiponectin:emerging therapeutic targets in breast cancer[J].Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia,2013,18:321-332.
[64]Dutta D,Ghosh S,Pandit K,et al.Leptin and cancer:pathogenesis and modulation[J].Indian Journal of Endocrinology and Metabolism,2012,16:S596-S600.
[65]Vansaun MN 2013 Molecular pathways:adiponectin and leptin signaling in cancer[J].Clinical Cancer Research,2013,19:1926-1932.
[66]Bruun JM,Lihn AS,Verdich C,et al.Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines:in vivo and in vitro investigations in humans[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,285:E527-33.
[67]Dalamaga,M.;Diakopoulos,K.N.;Mantzoros,C.S.The role of adiponectin in cancer:A review of current evidence[J].Endocr.Rev,2012,33:547-594.
[68]Dalamaga M,Diakopoulos KN,Mantzoros CS.The role of adiponectin in cancer:a review of current evidence[J].Endocr Rev,2012,33:547-94.
[69]Hopkins BD,Goncalves MD,Cantley LC.Obesity and Cancer Mechanisms:Cancer Metabolism[J].J Clin Oncol,2016,34:4277-83.
[70]Mitsiades N,Pazaitou-Panayiotou K,Aronis KN,et al.Circulating adiponectin is inversely associated with risk of thyroid cancer:in vivo and in vitro studies[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2011,96:E2023-E2028.
[71]Cheng SP,Liu CL,Hsu YC,et al.Expression and biologic significance of adiponectin receptors in papillary thyroid carcinoma[J].Cell Biochemistry and Biophysics,2013,65:203–210.
[72]Kang JH,Yu BY,Youn DS．Relationship of serum adiponectin and resistin levels with breast cancer risk[J].J Korean Med Sci,2007,22(1):117-121.
[73]Cust AE,Kaaks R,Friedenreich C,et al．Plasma adiponectin levels and endometrial cancer risk in pre－and postmenopausal women[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(1):255-263.
[74]Kang JH,Yu BY,Youn DS．Relationship of serum adiponectin and resistin levels with breast cancer risk[J]．J Korean Med Sci,2007,22(1):117-121.
[75]Hlavna M,Kohut L,Lipkova J,et al.Relationship of resistin levels with endometrial cancer risk[J].Neoplasma,2011,58:124-128.
[76]Piya MK,McTernan PG,Kumar S.Adipokine inflammation and insulin resistance:the role of glucose,lipids and endotoxin[J].Journal of Endocrinology,2013,216:T1-T15.
[77]Benomar Y,Gertler A,De Lacy P,et al.Central resistin overexposure induces insulin resistance through Toll-like receptor 4[J].Diabetes,2013,62:102-114.
[78]Bokarewa M,Nagaev I,Dahlberg L,et al．Ｒesistin an adipokine with potent proinflammatory properties[J]．J Immunol,2005,174(9):5789-5795.
[79]Hlavna M,Kohut L,Lipkova J,et al.Relationship of resistin levels with endometrial cancer risk[J].Neoplasma,2011,58:124-128.
[80]Jiang CY,Wang W,Yin YL,et al.Expression of the adipocytokine resistin and its association with the clinicopathological features and prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Oncology Letters,2012,4:960-964.
[81]Dalamaga M,Sotiropoulos G,Karmaniolas K,et al.Serum resistin:a biomarker of breast cancer in postmenopausal women?[J].Association with clinicopathological characteristics,tumor markers,inflammatory and metabolic parameters Clinical Biochemistry,2013,46:584-590.
[82]Duan XF,Tang P,Li Q,et al.Obesity,adipokines and hepatocellular carcinoma[J].International Journal of Cancer,2013,133:1776-1783.
[83]Kuo CH,Chen KF,Chou SH,et al.Lung tumor-associated dendritic cell-derived resistin promoted cancer progression by increasing Wolf–Hirschhorn syndrome candidate 1/Twist pathway[J].Carcinogenesis,2013,34:2600-2609.
[84]Stewart PA,Luks J,Roycik MD,et al.Differentially expressed transcripts and dysregulated signaling pathways and networks in African American breast cancer[J].PLoS ONE,2013,8:82460.
[85]Pellegriti G,Frasca F,Regalbuto C,et al.Worldwide increasing incidence of thyroid cancer:update on epidemiology and risk factors[J].Journal of Cancer Epidemiology,2013:965212.
[86]Crosbie EJ,Zwahlen M,Kitchener HC,et al.Body mass index,hormone replacement therapy,and endometrial cancer risk:a meta-analysis[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2010,19:3119-30.
[87]Di Vito M,De Santis E,Perrone GA,et al.Overexpression of estrogen receptor-a in human papillary thyroid carcinomas studied by laser-capture microdissection and molecular biology[J].Cancer Science,2011：1921–1927.
[88]Liu J,Chen G,Meng XY,et al.Serum levels of sex hormones and expression of their receptors in thyroid tissue in female patients with various types of thyroid neoplasms[J].Pathol Res Pract,2014,210(12):830-835.
[89]Derwahl M,Nicula D.Estrogen and its role in thyroid cancer[J].Endocrine-related cancer,2014,21:T273-283.
[90]Kumar A,Klinge CM,Goldstein RE.Estradiol-induced proliferation of papillary and follicular thyroid cancer cells is mediated by estrogen receptors alpha and beta[J].International journal of oncology,2010,36:1067-1080.
[91]吴长华,王亮,陈万军.肥胖与甲状腺癌[J].肿瘤,2016,36(7):829-834.
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