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摘要：目的利用生物信息学研究代谢相关基因对乳腺癌预后的影响。方法采用GEO数据库中获取的乳腺癌基因数据，筛选出与乳腺癌进展相关的差异基因，从中提取代谢相关基因，再进一步验证代谢相关基因表达量高低对乳腺癌患者预后的影响。结果部分代谢相关基因对乳腺癌患者的预后有明显影响，SLC7A2，CLU及QDPR高表达患者的预后较好，而QPRT高表达患者的预后较差。结论代谢的变化与肿瘤发生发展密切相关，生物信息学方法可以高效筛选出影响乳腺癌预后的代谢相关基因，为进一步的细胞及动物实验提供数据支撑。
关键词：乳腺癌；代谢；预后；生物信息学
本文引用格式：刘丹，洪锐东，郭磊，等.代谢相关基因作为乳腺癌患者预后影响因素的分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):273-274.
0引言
乳腺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一[1]。肿瘤与代谢密切相关，近来，一些研究揭示了乳腺癌的代谢变化与乳腺癌进展及复发存在关联[2,3]。因而对乳腺癌的代谢变化进行系统研究有助于乳腺癌的诊治及预后分析。生物信息学是生物学和计算机科学的交叉学科，生物信息学较传统的分子生物学具有高通量的优势，随着测序成本的下降及计算能力的提高，分子生物学实验也越来越多地从生物信息学的数据中获取研究线索[4]。本研究主要利用生物信息学获取影响乳腺癌预后的代谢相关基因，为进一步的分子生物学实验及临床诊治提供思路。
1材料与方法
1.1材料
基因表达谱芯片数据来源于美国国家生物信息中心的GEO数据库中的GSE11121数据集，共包含200例乳腺癌样本的基因数据及对应的临床信息[5]。
1.2方法
1.2.1数据处理
从GEO数据库中下载GSE11121数据，利用Ｒstudio平台及GEOquery、limma、reshape2、pheatmap等软件包对数据进行合并过滤，筛选出未远处转移与出现远处转移的乳腺癌患者的差异表达基因，筛选标准为logFC绝对值（即差异倍数的log值的绝对值）>0.5且P<0.05。
1.2.2代谢相关的差异表达基因的筛选
对筛选的显著差异基因进行GSEA基因集富集分析，所选用的数据库为GO数据库中的“生物学过程”（Biological process）部分。
1.2.3代谢相关基因表达量高低对乳腺癌患者预后的影响
将筛选出的代谢相关基因以该基因在200例样本的表达量中位数为界，将样本分为高表达和低表达，利用ggsurvplots软件包对患者预后做生存分析，最终筛选出具有统计学意义的影响患者预后的代谢相关基因。
2结果
2.1乳腺癌基因的表达谱
GSE11121数据集包含200例乳腺癌患者的组织样本，其中154例在长期随访中未出现远处转移预后较好，46例出现远处转移预后差，我们筛选了乳腺癌患者远处转移与否的差异表达基因，这些基因与患者的预后存在一定的关系。我们共初步筛选了254个基因，我们选择其中差异最显著的25个基因绘制基因表达谱热图，直观展现出基因表达的差异情况，热图中的颜色深浅反映了基因表达量的水平的高低(图1)。
2.2与乳腺癌预后存在关联的代谢基因的筛选
对筛选出的基因进行基因功能富集分析，其中代谢相关的基因为glycerolipid metabolic process,reactive nitrogen species metabolic process及coenzyme metabolic process中的6个基因（表1）。
2.3针对代谢相关基因的生存分析
针对上述筛选出的6个代谢相关的基因，分别以该基因在200例样本的表达量中位数为界，分析该基因表达量高的乳腺癌患者与该基因表达量低的患者的生存期长短是否具有显著性差异。结果显示，SLC7A2，CLU及QDPR高表达患者的预后较低表达患者预后好，而QPRT低表达患者的预后较好，差异具有统计学意义，即P＜0.05（图2）。
3 讨论
肿瘤的发生发展与代谢密切相关，而代谢相关基因可能影响肿瘤患者的预后[6-8]。相比传统分子生物学实验，生物信息学可以高通量地分析基因变异与肿瘤患者预后的关系。
本研究先以乳腺癌患者有无远处转移作为分组，筛选出254个差异基因，这些差异基因与肿瘤的恶性程度密切相关，然后再从中筛选出代谢相关的6个基因。最后针对这6个基因，分别分析该基因表达量的高低与否确实影响乳腺癌患者的生存期。结果显示SLC7A2，CLU及QDPR高表达患者预后较好，而QPRT低表达患者的预后较好。
SLC7A2位于8号染色体，是蛋白质编码基因，其介导精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸的转运，其中精氨酸在乳腺癌等多种肿瘤的进展中扮演重要角色[9,10]。已有研究报道SLC7A2基因的变异与肠癌发生存在关联[11]。CLU同样位于8号染色体，CLU涉及多种生理病理过程，影响细胞周期调节，DNA修复及细胞凋亡[12,13]。在早期肺癌中，CLU基因高表达的患者预后较好[14]。QDPR基因编码二氢蝶啶还原酶，其催化NADH介导的醌类二氢生物蝶呤的还原，影响T细胞的增殖，可能与肿瘤的发展有所关联[15]。QPRT基因编码喹啉酸盐代谢的关键酶，大脑中喹啉酸盐水平的升高与神经退行性疾病有关[16]，但QPRT基因同样与肿瘤相关，有研究报道QPRT基因是滤泡性甲状腺癌的潜在标志物[17]。
本研究通过生物信息学方法筛选出了影响乳腺癌患者预后的4个代谢相关基因，揭示了代谢与肿瘤的密切关系，但也需要不同人群的大样本进行进一步分析，同时也为后续分子生物学实验的开展提供了一定的数据基础，减少了实验的盲目性。
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