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摘要：乙肝感染为世界性流行疾病，我国是乙肝中度流行区，目前处于乙型肝炎慢性病程阶段的患者数量巨大。乙型肝炎病毒（HBV）感染宿主后在细胞浆内合成的乙肝病毒X蛋白（HBx）主要定位于线粒体上，引起线粒体功能破坏，进而使肝脏合成及代谢功能障碍。卟啉是肝脏合成血红蛋白、细胞色素等成分的主要原料。卟啉合成的关键步骤发生在肝细胞线粒体中，肝细胞损害后导致卟啉代谢障碍，卟啉及卟啉前体蓄积可能再次造成线粒体损害，导致肝功能损害进一步加重。因此我们认为卟啉代谢异常可能是病毒性肝炎的疗效评价指标之一，并且可以通过干预卟啉代谢进行治疗。
关键词：乙型肝炎病毒；慢性乙型肝炎；线粒体；卟啉代谢紊乱
本文引用格式：郭蕊,张璎,段一超,等.卟啉代谢在慢性乙型肝炎中的作用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):151-153.
The Role of Porphyrin Metabolism in Chronic Hepatitis B
GUO Rui1,ZHANG Ying3,DUAN Yi-chao1,LIU Kai-ge2*
(1.Ningxia Medical University,Yinchuan Ningxia;2.The First Affiliated Hospital of Xi'an Medical University,X i'an Shaanxi;3.Xi'an Medical University,X i'an Shaanxi)
ABSTRACT:Hepatitis b infection is a worldwide epidemic disease,our country is the middle epidemic area of hepatitis b,the number of patients in the chronic course of hepatitis b is huge.The hepatitis b virus(HBV)protein X(HBx)synthesized in the cytoplasm after infection of the host is mainly located on the mitochondria,causing mitochondrial function destruction,and thereby causing liver synthesis and metabolic dysfunction.Porphyrin is the main raw material for liver to synthesize hemoglobin,cytochrome and other components.The key step of porphyrin synthesis occurs in the mitochondria of liver cells,which leads to the disorder of porphyrin metabolism after liver cell damage.The accumulation of porphyrin and porphyrin precursors may cause mitochondrial damage again,leading to further aggravation of liver function damage.Therefore,we believe that abnormal porphyrin metabolism may be one of the efficacy evaluation indicators of viral hepatitis,and can be treated by intervening porphyrin metabolism.
KEY WORDS:Hepatitis B Virus;Chronic hepatitis B;Mitochondria;Porphyrin metabolism disorder
0引言
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是目前临床面临的比较严重的公共卫生健康问题，全球感染HBV人口达3.5亿人[1]。根据患者感染病程可分为急性和慢性，急性HBV感染大多可以自行消退。感染HBV时年龄越小越容易发展为慢性病程，1岁以下儿童感染HBV有90%发展为慢性感染[2]，若不及时治疗，持续的HBV复制可发展为肝硬化、肝衰竭及肝癌等终末期肝病。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是指乙肝病毒检测阳性，病程超过半年或发病日期不明确而有慢性肝炎表现。据我国疾病预防控制中心大型调查研究显示，2016年我国新发乙肝人口数为90万余例，其中慢性乙型肝炎占87.4%[3]。卟啉（prophyrin）是一类由四个吡咯类亚基的α-碳原子通过次甲基桥（=CH-）互联形成的大分子杂环化合物，其遇光可显深色，因此又被称为“紫质”。因卟啉或卟啉前体在体内过多积累造成的疾病被称为卟啉病，又称为“紫质病”。肝脏和长骨骨髓是卟啉的主要合成部位，而肝细胞线粒体是大多卟啉类化合物合成的首发部位。本文就乙型肝炎病毒感染过程及卟啉代谢过程做以下综述，以期为慢性乙型肝炎疗效、预后提供额外的依据。
1乙肝病毒感染机制
乙型肝炎病毒是一种不完全环状嗜肝DNA病毒，是我国最普遍、目前急需攻克的感染性疾病。HBV基因组为环状非闭合性DNA双链分子，有4个部分重叠的开放读框区，为S、C、P、X基因区，分别编码HBsAg、HBcAg、HbeAg、HbxAg和DNA聚合酶。其中X区是最小但最关键的编码框，HBV感染宿主后与宿主细胞DNA整合主要发生在此区，整合后称为乙型肝炎病毒X基因（HBx基因），在病毒复制、扩增以及细胞凋亡中起着重要作用。其转录合成蛋白称为乙型肝炎病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein,HBx），在HBV感染和致病过程中起着至关重要的作用。先前有大量研究证实X蛋白在细胞核及胞质中均有分布，且通过核通道相互之间可以移动[4]，在细胞核中发挥转录激活作用，在胞浆中促进病毒复制导致线粒体损伤。Clippinger等人[5]对大鼠原代肝细胞和HepG2细胞进行HBx定位发现其主要存在于线粒体表面及外膜。进一步研究证实HBx调控着线粒体膜电位及功能、呼吸链以及细胞凋亡[6-7]。也有研究认为HBx不直接诱导凋亡，而是升高了活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平，降低了线粒体氧化磷酸化酶的表达，增加促凋亡信号的表达，抑制抗凋亡信号的表达，使细胞对促凋亡信号敏感[8-9]。乙肝病毒DNA进入宿主细胞核后，在DNA聚合酶的作用下形成双链、闭合、环状DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA），cccDNA为病毒复制和转录的模板，是HBV调控蛋白HBx的靶点。其在细胞核内稳定存在难以清除，是乙型病毒性肝炎慢性病程的原因。
肝细胞通常含有丰富的线粒体，每个肝细胞含有大约800个线粒体，占整个肝细胞体积的18%,其功能障碍诱导肝脏炎症和纤维化，导致ROS和细胞因子的产生，反复长期作用可发生肝纤维化甚至肝硬化等慢性病变[10]。线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA)参与呼吸链多肽合成，mtDNA靠近内膜，缺乏保护组蛋白，线粒体DNA修复机制不完整，对氧化损伤极其敏感。任何影响线粒体整合的因素均会导致线粒体功能下降。线粒体损伤和氧化应激是慢性HBV感染的重要特征[11]，HBV感染下调细胞内钙离子浓度，产生活性氧ROS增多，导致线粒体肿胀和缺嵴的组织学表现，提示线粒体损伤是HBV相关性肝病的发病机制，HBV诱导线粒体动力学改变和有丝分裂可促进感染细胞生存，从而使病毒感染持久[12]。HBV感染细胞后，与宿主DNA结合形成HBx在细胞浆中调控着线粒体功能及凋亡，在细胞核中合成cccDNA作为病毒复制和转录的模板。肝细胞存在大量线粒体，病毒感染后导致线粒体破坏是病毒性肝炎的重要特征。
2卟啉介绍
卟啉（Porphyrins）是四个链接亚甲基的吡咯环的卟吩衍生物，是体内唯一的内源性光致敏剂，是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和一些酶（特别是肝脏内细胞色素P450）的辅助成分，人体内有三种重要卟啉，分别是原卟啉、尿卟啉、粪卟啉，原卟啉可与金属结合后，具备不同的生理功能，如与铁结合为血红蛋白，承担运送氧的作用。当血红素合成过程出现障碍，产生较多的原卟啉，除与铁螯合外，还可与锌合成锌卟啉，因此当各种病理疾病引起血红蛋白合成障碍，体内的原卟啉和锌卟啉往往是增多的。嗜肝病毒或药物引起肝细胞线粒体功能障碍和氧化应激[13-14]，引起血红素合成障碍，造成原卟啉、锌卟啉蓄积，进一步造成线粒体损害。过量的卟啉暴露于日光后产生自由基，继而形成脂过氧化物及蛋白交联导致细胞膜破坏，导致细胞死亡。
卟啉主要在长骨骨髓和肝脏中合成，其中构成血红蛋白、肌红蛋白的卟啉占总量的95%，其在肝脏中主要合成血红蛋白、细胞色素以及一些与细胞呼吸相关的酶。在肝细胞线粒体中，甘氨酸和琥珀酰辅酶A在ALA合成酶（aminolevulinic acid synthase，ALAS）催化下合成氨基γ酮戊酸（aminolevulinic acid ALA），随后ALA从线粒体中转入到细胞质中，两分子ALA在ALA脱水酶和谷胱甘肽下缩合成卟胆原（porphobilinogen，PBG），四分子PBG在PBG脱氨酶作用下聚合成羟甲基胆色素（hydroxymethylbilane，HMB），在肝细胞内的酶催化下生成尿卟啉原Ⅰ和尿卟啉原Ⅲ，以尿卟啉原Ⅲ为主，尿卟啉原Ⅲ在尿卟啉原脱羧酶作用下转化成粪卟啉原Ⅲ，在粪卟啉原氧化酶作用下转化为原卟啉原Ⅸ（protoporphyrinogen,PP），后再原卟啉原氧化酶作用下再次氧化为原卟啉Ⅸ，最后在血红素合成酶作用下与铁结合生成血红素[15]。血红素生物合成过程中有八种酶参与其中，每一种酶的缺乏均会引起卟啉、卟啉前体、ALA、PBG聚集，导致不同类型的卟啉相关疾病。ALA可以产生自由基和ROS，增强了DNA氧化应激和活性氧生产，从而导致肝细胞损害。代谢过程中生成的原卟啉可以进入线粒体，对线粒体造成破坏[16]。卟啉代谢的关键步骤均在肝细胞线粒体中进行，因此我们认为，也可能是HBV感染后病毒对肝细胞线粒体造成损害，引起线粒体氧化应激，从而导致卟啉代谢紊乱。
在正常情况下血红蛋白和卟啉正常调节机制发生障碍的可能原因有：第一：酶活性改变：包括血红蛋白生物合成各阶段中酶活性增加或减少、酶结构改变、循环中酶的抑制物或诱导物存在等；第二，存在代谢中间产物缺乏或丢失的途径：可由于细胞膜渗透性改变、细胞坏死释出、卟啉及卟啉类物质的不可逆性氧化作用、异常络合物存在等所致。后者是肝病或药物导致卟啉代谢异常最常见的机制，肝实质损害时卟啉代谢紊乱较组织学变化出现更早[17]。当肝脏疾病时，原卟啉从尿中排除增多，肝脏金属卟啉减少，肝脏过氧化物酶活力降低，线粒体功能障碍，肝细胞坏死增多，肝脏蛋白质等代谢功能降低，药物、毒物等肝损害物质清除减少。
干预肝病患者的卟啉代谢过程有可能是治疗肝脏疾病的额外治疗方式。曾经有人主张用氧化脱羧酶抑制剂锡卟啉和卟啉前体的合成来治疗肝病，纠正卟啉代谢紊乱[18]。既往有学者用原卟啉钠治疗各型病毒性肝炎，发现患者在临床症状、退黄、降酶等方面均有改善，且未发现严重不良反应，认为原卟啉钠可作为治疗病毒性肝炎药物之一[19]。近期有学者用原卟啉钠治疗四氯化碳所致肝损伤小鼠，发现小鼠血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶均显著降低，肝组织中过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等酶活力均增高，肝病理切片显示肝组织炎性病变程度明显减低，研究结果证实原卟啉钠对急性肝损伤具有明显保护作用[20-21]。该研究者亦对人肝癌细胞进行原卟啉钠干预治疗，发现肝癌细胞凋亡和坏死率不同程度升高，证实原卟啉钠对肝癌细胞具有一定的抑制增殖、促进凋亡和坏死的作用[22]。范巧云[23-24]等人发现原卟啉钠在体内、体外均可有效抑制乙肝病毒复制，与拉米夫定治疗效果相当，且无细胞毒性。原卟啉钠治疗丙型病毒性肝炎体外实验发现可以有效抑制丙型肝炎病毒复制子RNA，且无细胞毒性[25]。因此我们认为卟啉代谢异常可能是病毒性肝炎敏感和疗效评价指标，并且可以通过干预卟啉代谢进行治疗。
3肝病患者的卟啉代谢异常
各种原因引起的肝损伤最重要的是肝细胞中线粒体的免疫炎症损伤，可能引起肝细胞中卟啉的合成与代谢障碍。Krivosheev AB等人[26]研究147例慢性肝病患者，其中包括慢性持续性肝炎26例、慢性活动性肝炎35例、肝硬化27例、酒精性肝损害43例、胆汁性肝硬化8例和吉尔伯特综合征8例，用分光光度法测定尿、粪卟啉含量，其中76例患者(51.7%)卟啉代谢紊乱，并定义以下四种综合征：仅粪卟啉升高、继发性粪卟啉尿、继发性粪卟啉尿合并高粪卟啉以及慢性潜伏性肝卟啉症。继发性粪卟啉尿在慢性活动性肝炎和胆汁性肝硬化中明显增多。酒精性感染以高症状性粪便卟啉为特征，潜伏性肝卟啉则提示肝硬化。提示卟啉代谢紊乱出现在较严重的肝损害，并与肝细胞功能不全的快速发展有关。该研究者在2006年[27]研究53位肝硬化患者的卟啉代谢，卟啉代谢异常是过多的卟啉在肝细胞内沉积引起肝细胞破坏进展迅速，动态监测卟啉是肝硬化预后的一个重要指标。该研究者在2013年[28]对不同病因的71位肝硬化患者卟啉含量进行分析：34例酒精性肝硬化、15例病毒性肝硬化、22例酒精合并病毒性肝硬化，其中有62例(87.3%)患者存在卟啉代谢紊乱，认为卟啉代谢紊乱是逐渐形成的，与Child分级无明显关系，而慢性潜伏性肝卟啉症仅出现在Child C级患者进展为肝衰竭时，该代谢异常出现在失代偿期肝硬化发生前或发生时，是预后不良的指标。因此卟啉代谢是一个高度敏感的指标，可作为肝硬化患者Child-Pugh分级的额外诊断和预后标准。
Udagawa,M等人[29]的研究中纳入肝硬化和肝细胞癌患者，对比两组患者尿中ALA、PBG、尿卟啉、粪卟啉，以及粪卟啉和原卟啉中红细胞含量，在肝细胞肝癌患者中尿卟啉、粪卟啉排泄与肝功无明显关联，而与血中血红蛋白水平有轻度相关性，相比其他肝病，肝癌患者中卟啉代谢异常更常见。Kaczynski等人[30]对比原发性肝癌、胆管癌以及可疑原发性肝癌，发现所有患者均有尿或粪卟啉增高，不是原发性肝癌所特有的。相关动物实验研究表明[31]，经氨基γ酮戊酸给药处理后的荷瘤小鼠尿液中尿卟啉、粪卟啉明显高于正常小鼠。在口服氨基γ酮戊酸8小时后，膀胱癌患者几乎所有的尿卟啉浓度高于健康成年人，并且具有较高的敏感性和特异性[32]。卟啉检测可能作为肿瘤疾病的另一个辅助指标。
4丙肝患者卟啉代谢
根据酶的缺陷可将卟啉病分为8型：X-连锁铁粒幼细胞贫血、ALA脱水酶缺陷型卟啉病、急性间歇型卟啉病、先天性红细胞生成型卟啉病、迟发性皮肤型卟啉病、遗传性粪卟啉病、混合性卟啉病、红细胞生成性原卟啉病。迟发性皮肤卟啉症(prophyria cutanea tarda PCT)是最常见的卟啉症，通常是由外源性因素引起的后天肝病，主要因素有过量饮酒、铁超载、慢性丙肝、吸烟和雌激素治疗。在肝脏中，铁负荷和氧化应激的增加导致尿卟啉原脱羧酶的非卟啉抑制剂的形成，并导致卟啉原氧化为卟啉[33]。大量研究表明，HCV感染在PCT患者中是非常普遍的，其可能机制是HCV核心蛋白诱导细胞内卟啉代谢异常，并导致粪卟啉Ⅲ的过度排泄[34]。血浆中粪卟啉积累溢出到尿液中，因此大多实验中尿中粪卟啉检测阳性。合并PCT的丙肝病毒感染患者存在卟啉代谢紊乱，其特征可能是感染HCV后肝UROD活性下降引起肝脏中卟啉的累积显著且持续。E.Brudieux等人[35]研究32例无PCT的HCV感染患者与7例健康成年人（无感染性疾病及PCT、肝功正常、无贫血），经肝活检测定肝卟啉浓度（hepatic porphyrin concentrations，HPC）及尿卟啉原脱羧酶（uroporphyrinogen decarboxylase，UROD）活性，与对照组相比，HCV感染者HPC水平高，而UROD活性低，且HPC水平与肝坏死呈正相关。认为丙肝病毒感染本身可能通过直接作用于完整的肝细胞而损害卟啉代谢。埃及一项研究[36]对比HCV感染和正常人检测光敏性和测定血尿中卟啉量，HCV阳性病例的光敏率(33%)明显高于对照组的10%，而两组血尿中卟啉无统计学差异，光敏患者血清和尿卟啉存在的患病率及血清卟啉水平均明显升高，无症状的慢性丙肝感染病例光敏性明显较高，这与卟啉代谢紊乱有关。有研究者[37]针对无PCT的HCV感染HepG2细胞提取卟啉进行检测，结果表明HCV核心蛋白降低了原卟啉IX和血红素的胞内水平，增加了人肝癌细胞中粪卟啉III的排泄。乙肝病毒感染是否也如此？但几乎没有乙型病毒性肝炎感染患者血尿卟啉含量的研究，需要试验证实。
也有研究显示仅丙肝病毒感染不足以引起卟啉代谢紊乱。
Ostrowski J等人[38]对比迟发性皮肤血卟啉病患者、正常人以及各种肝病患者，尿卟啉的出现与肝病无明显关联，可能是肝病过程中出现的短暂的、可逆的尿卟啉。有研究表明[39]，未合并PCT的HCV感染患者，极少有24小时尿卟啉排泄增加。为什么会出现这种情况呢？我们认为这种情况的出现可能是肝细胞中的线粒体没有受到致炎因素的损害，或者轻微损害但很快恢复。我们在非酒精性脂肪肝也发现类似问题，考虑到早期脂肪的占位性病变没有引起线粒体的损害，因此，卟啉代谢未出现异常。
总之在肝病和卟啉代谢过程中，特别在早期线粒体功能受损可能会导致卟啉代谢异常，而肝病晚期均可出现线粒体受损，其卟啉代谢均异常。对病毒性肝炎而言，其卟啉代谢意义可作为早期炎症的预警因子和核苷酸类似物抗病毒治疗指征，亦可作为肝炎肝硬化分级分期的评估和预测预后的指标。
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