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摘要：表观遗传是指遗传改变的基因组结构修改而基因组DNA序列不改变，其遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白修饰和microRNA。老化、饮食、炎症、药物、氧化应激以及季节性和昼夜节律性生活方式的改变可能对表观遗传产生深远的影响，并引发疾病的易感性。随着世界人口老龄化的发展，年龄相关性白内障（Age-related cataract,ARC）致盲所占比例越来越大，但是目前没有疗效突出的药物来治疗本病，手术治疗存在诸多并发症。近年来越来越多的人开始从表观遗传的角度来研究本病，得到了眼科医师的广泛关注。
关键词：表观遗传；DNA甲基化；组蛋白修饰；microRNA；年龄相关性白内障
本文引用格式：王亚卉，李青松，赵黎，等.表观遗传学在年龄相关性白内障中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):56-57,64.
The Progress of Epigenetics in Age-related Cataract
WANG Ya-hui,LI Qing-song*,ZHAO Li,GUI Yan-xiang,ZHANG Bin,XU Yuan,CHI Hua-bo-wen
(Putuo Hospital ophthalmology,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai)
ABSTRACT:Epigenetics refers to the genetic modification of the genomic structure without modification of the genomic DNA sequence.Epigenetic mechanisms include DNA methylation,histone modification and microRNA.Aging,diet,inflammation,drugs,oxidative stress,and seasonal and circadian rhythmic lifestyle changes are affecting epigenosis epidemics,which can be defined as stable genetic traits but not by changes in DNA sequence Explanation.With the development of the world's aging population,age-related cataract blindness proportion is more and more big,but for the disease of drug treatment currently has no obvious curative effect,Besides，surgery has many complications there.In recent years,more and more people began to study the treatment of this disease from the perspective of epigenetic,which has received widespread concern of ophthalmologists.
KEY WORDS:Epigenetics;DNAmethylation;Histonemodification;microRNA;Age-related cataract
0引言
由于人口预期寿命的延长导致老年人口逐步扩大，全球老龄化人口增长速度惊人，65岁及以上的人口比例和人数预计将在未来几十年内上升。Lutz[1]等人调查显示世界不同地区60岁以上人口将占总人口的三分之一,其中到本世纪中叶，日本或大洋洲的老龄化的几率将为98％，西欧为82％，中国为69％，与发达国家相比，发展中国家的老年人口增长速度可能会更加明显。
随着年龄的增长，晶体受各种因素的影响，晶体蛋白质发生变性，不溶性蛋白相应增多，透明晶体出现混浊，根据晶状体内的不透明位置，ARC可分为以下亚型：皮质性白内障(C)，核性白内障(N)，后囊下白内障(PSC)和混合型白内障(M)，晶体的氧化损害是ARC重要病因之一[2]。据国家眼科研究所估计，到2050年，美国白内障人数将从目前的2440万增加一倍，增加到5000万。研究显示白内障可能在40岁时开始，且发病风险随着年龄增长而增加[3]。但是目前并没有药物能够治疗或者预防白内障，随着表观遗传学的提出，近几年来眼科领域开始从用表观遗传的角度来研究本病，有望在白内障临床治疗中提出新的方法。
表观遗传学机制能对激素、生长因子等调节分子传递的环境信息作出反应而不伴有DNA序列的改变，其把遗传和环境结合起来，使基因组这样复杂的生物学系统不仅具有稳定性，还具有精确的反应性和强大的适应性[4]。在整个生命过程中，衰老扮演着重要的角色，它与环境条件一起导致和加速了许多与年龄相关的疾病的发展，所以机体随年龄变化的原因以及其中可能存在的分子机制十分重要[5]。ARC是由基因与环境因素相互作用引起的多因素疾病，目前主要采取手术治疗，本文将从表观遗传学的角度对ARC发病机制作一综述，以为本病的治疗提供一些可行性方案。
1DNA甲基化与ARC
DNA甲基化是最深入研究的表观遗传标记，它对于正常发育至关重要，DNA甲基化的过程是将甲基(CH3)的共价连接添加到胞嘧啶残基的C5位，形成5-甲基胞嘧啶(5mC)[6]。ARC是一种复杂的疾病，多种遗传和环境风险成分都参与了本病的发生发展。在遗传因素方面，研究认为ACR与晶状体上皮细胞（LECs）中某些基因的DNA超甲基化密切相关，研究者用DNA甲基化和转录抑制相关基因的表达谱检测了来自对照和ARC的LECs的24个基因的信号，在这24个基因中，发现5个基因（DNMT3B，HDAC1，HDAC4，HDAC9和MBD3）在对照组LECs中的表达低于ARC组，这些基因可能参与了ARC LECs的表观遗传修饰[7]。此外，在环境因素方面的研究发现DNA甲基化和氧化应激在ARC的发病机制中起作用，但其具体机制仍不清楚。既往研究发现与氧化相关的CRYAA和GJA3基因在ARC LECs中发生表观遗传抑制，CRYAA启动子的DNA甲基化直接影响与转录因子的结合，导致基因抑制，且DNA去甲基化剂能够上调LECs中CRYAA和GJA3的表达[8]，研究认为大多数氧化性DNA损伤通过8-羟基鸟嘌呤DNA糖基化酶1（OGG1）的碱基切除修复（BER）蛋白来修复，其中OGG1的mRNA和蛋白水平在ARC的晶状体皮质中显着降低，且OGG1第一外显子的CpG岛在ARC晶状体皮质层层提取的DNA中表现出高甲基化[9]。反之，pi类谷胱甘肽-S-转移酶（GSTP1）通过将氧化加合物转移至谷胱甘肽而起到消除氧化加合物的作用，而与年龄有关的核性白内障（ARNC）病例的晶状体上皮和皮质中GSTP1 mRNA和蛋白质水平显着降低[10]，这表明氧化应激和DNA损伤可能导致了ACR的发生发展。Klotho是一种抗衰老基因，其表达水平与年龄密切相关，Jin[11]等在不同年龄组中的一项研究表明，随着年龄增加，Klotho启动子DNA甲基化增加，导致Klotho基因沉默以及Klotho蛋白的下调表达或不表达，这些表观遗传变化可能影响LECs的生物学活性。因此，该基因的DNA甲基化修饰可能参与了ARC的形成。这些发现可能为开发有针对性的治疗ARC提供了一种见解。
综上，衰老、氧化应激都是ARC的主要病因，DNA甲基化与之则存在着密切的关系，从分子机制对它的研究有利于为本病提供新的治疗靶点，从而提高老年人的生活质量。
2组蛋白修饰与ARC
目前组蛋白修饰关于ARC发病机制的相关研究还很少，其中翻译后的修饰包括磷酸化，乙酰化和泛素化。组蛋白修饰主要发生在N末端，染色质修饰剂，如组蛋白乙酰转移酶（HATs），组蛋白脱乙酰酶（HDACs）和赖氨酸甲基转移酶（KMTs），通常DNA甲基化与组蛋白修饰密切相关[12]。研究发现紫外线-B（UVB）辐射与DNA损伤介导的年龄相关核性白内障（ARNC）的形成密切相关，其中特定的超甲基化CpG位点，ERK6的H3K9脱乙酰化和ERCC6基因表达的抑制同时发生，揭示了ARNC发病机制中DNA基因表观遗传修饰[13]。胱甘肽S转移酶Mu 3（GSTM3）能够保护晶状体免于氧化应激，Li[14]等检测了LECs和ARC晶状体皮层中GSTM3的表达，结果发现GSTM3启动子中的超甲基化和改变的组蛋白修饰可能在ARC形成中起作用。DNA修复基因WRN（Werner syndrome gene）的启动子甲基化和组蛋白修饰可能与ARC晶状体基因表达有关系。Zhu[15]等在研究中发现WRN启动子中的甲基化和晶状体前囊中组蛋白修饰的改变可能有助于ARC机制，表明晶状体DNA修复能力改变与ARC发病机制有关。
紫外线、氧化应激都与DNA甲基化与组蛋白修饰密切相关，通过ARC易感基因的研究，从而在表观遗传的角度对本病的治疗提出了新的挑战。
3microRNA与ARC
MicroRNAs(miRNAs)是一类长18~25个核苷酸的单链非编码小分子RNA,属于表观遗传学范畴,广泛存在于真核细胞生物中，其影响细胞分化、增殖、凋亡,机体代谢以及衰老等[15]。近年来越来越多研究发现miRNAs在晶状体中的表达与ARC密切相关，有望为ARC治疗提供新的热点方法。
Wu[16]等采用微阵列表达谱在人晶状体中发现了206种miRNAs，其中miR-184、miR-1826、let-7b/c、miR-24、miR-23b、miR-923和miR-23a在ARC晶状体中的表达位于前8，且有20种miRNAs的表达明显下降，以miR-933最为显著；12种miRNAs表达明显增加，miR-34a最为显著。此外，Kubo[17]等进一步采用微阵列表达谱分析发育中的大鼠LECs，结果发现在晚期胚胎和产后发育期间以及白内障中，大多数miRNA在LECs中增加或减少（let-7b，let-7c，miR-29a，miR-29c，miR-126和miR-551b），其中，Shumiya白内障大鼠（SCR）的LECs中miR-29a/c和miR-126显着降低。这表明了miRNAs在ARC中表达的变化以及miRNA的特定基因可能作为ARC发生的诊断标记物。其他研究者进一步发现let7b、miR-34a、miR-133b、miR-125b等都与ARC的发生有关，Dong[18]等采用紫外线照射诱导LECs凋亡后发现let7b在晶状体上皮细胞中的表达水平显着高于对照组，说明let7b促进了紫外线辐射诱导的LECs凋亡，且进一步发现了let7b通过直接靶向富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4（Lgr4）来调节LECs凋亡。另外，miR-34a参与调控组织衰老，其与ARC晶状体混浊严重程度之间的有一定的相关性，研究发现在N、C或P白内障中，miR-34a水平和晶状体混浊严重程度之间呈正相关，因此，miR-34a的表达在调控晶状体衰老的过程中发挥着一定的作用[19]。LECs凋亡是ARC形成的关键，miR-133b可以正性干扰细胞活力，而BCL2L2负性干扰细胞的活力，miR-133b抑制细胞凋亡，BCL2L2加速细胞凋亡。Feng等[20]在下调miRNA-133b后发现BCL2L2表达增高，从而在ARC抑制晶状体上皮细胞的凋亡研究中确定了miR-133b和BCL2L2之间的负调控关系。LECs的凋亡是ARC发病的重要细胞基础,miRNA-125b在ARC中出现了表达异常，Qin[21]等通过miRNA-125b在ARC中靶向p53来抑制LECs凋亡的研究中发现miR-125b在紫外线照射引起的ARC组织和LECs中均下调，且在ARC组织中观察到miR-125b和p53表达之间的反向关系，提示miR-125b与ARC的发病密切相关，有可能成为白内障的诊断性生物标志物。
综上，目前在LECs凋亡分子机制的角度对ARC的研究已经取得了巨大成果，有望在未来的治疗中解决手术治疗白内障带来的并发症及耗材问题。
4表观遗传与中医药研究
中医治病强调“整体观念，辨证论治”，其中“同病异治”“异病同治”的辨证论治体系与表观遗传学研究方法具有类似的特点，近年来越来越多的研究通过表观遗传变异来探讨中医证型、中药方剂及针灸治疗等，这为中药的现代化发展提供了良好契机。祖国医学认为ARC属于“圆翳内障”的范畴，大多因年老体弱，肝肾不足，能濡养晶珠而混浊，此外，血虚肝旺、肝经郁热上扰或阴虚夹湿热上攻也可致晶珠混浊[22]。中药治疗ARC具有多途径、多靶点的特点，可通过抑制糖异常代谢、抗氧化损伤、抑制LECs凋亡等方式延缓ARC的发生发展。
现代药理学研究发现马齿苋、姜黄素、密蒙花、决明子提取物、白藜芦醇等中药单体都能抗氧化损伤及抑制LECs凋亡，从而对治疗ARC有一定的疗效[23-27]。除此之外，中药复方对于治疗ARC也有一定的治疗作用，可能与中药的抗氧化作用相关[28-31]。在针灸治疗ARC的过程中发现其对于早期ARC的治疗有一定的疗效[32]，其中有研究发现针刺早期ARC患者之后检测患者血清酶发现血清总超过氧化物酶降低，这说明针灸也可以起到抗氧化作用[33]，但以上中医药治疗ARC的方式在表观遗传的角度缺乏研究。中医药治疗疾病在表观遗传的角度已经得到了广泛研究，这为中医药的现代化治疗提供了更加科学的理论基础，二者相辅相成，相互促进，目前认为中药治疗ARC主要通过抗氧化来发挥治疗作用，氧化应激与表观遗传密切相关，这为中医药在表观遗传的角度调控ARC的发生发展提供了新的理论基础，可深入探索，从而为ARC的治疗提供一种可靠有效的治疗方式。
5小结
目前,对于表观遗传学与ARC相关机制的研究处于初级阶段,还有待进一步的深入探究。随着研究方法的不断改进，其机制及表达谱将得到进一步揭示，现有研究已经证实表观遗传学在ARC研究方面有巨大的潜力，但ARC的发病是多种因素综合作用的结果。老化、饮食、季节和昼夜变化，炎症、药物、感染和紫外线（UV）暴露只是一些因素参与表观遗传修饰，从这些方面的研究进一步明确ARC发病机制，从而为有效防治ARC提供新的思路。
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