SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：胃癌根据解剖学部位可以分为：贲门癌、胃底癌、胃体癌、胃窦癌和混合型(两个或者两个以上部位)癌。传统观念上胃窦是胃癌的最常发部位，但最近国内外研究发现，不同部位胃癌构成比正发生着重大变化，其发病部位有向近端发展的趋势。值得重视的是，贲门癌(Gastric cardia adenocarcinoma，GCA)的发病率逐渐升高。目前，越来越多的学者认为，贲门癌是胃癌中的一个独特亚型，与食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma,EAC)及远端胃癌(Distal gastric cancer，DGC)在许多方面存在差异。本文就贲门癌在流行病学、易感因素、发病机制等方面的研究现状及进展予以综述。
关键词：贲门癌；流行病学；易感因素；发病机制
本文引用格式：崔超,刘成霞,贾兴芳.贲门癌研究现状及进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):31-32.
0引言
胃癌是全球常见的恶性肿瘤，是人类健康的杀手，据最新全球癌症统计数据表明[1]，我国的胃癌发病率和死亡率均高居恶性肿瘤第二位，其新发病例及死亡病例数分别占全球总数的44.1%和49.8%。在过去的几十年中，贲门癌的发展趋势迅速增加，非贲门胃癌的发病率呈下降趋势，不同部位胃癌构成比正发生着巨大变化[2,3]。更值得重视的是，贲门癌因临床表现隐匿，大多数患者发现时已是不可切除的局部晚期或出现全身性转移，预后相对较差，严重危害了人们的生命健康，现己成为亟待解决的重大公共卫生问题[4]。然而只有掌握贲门癌的流行病学特点，明确贲门癌的易感因素及发病机制，才能有效预防疾病的发生，利于早期诊断及治疗，增强对疾病的控制，从而降低其死亡率。因此，本文主要对贲门癌在流行病学、易感因素及发病机制等方面的研究现状及进展予以综述。
1流行病学特征
1.1地域分布
至今，国内外有关贲门癌流行趋势资料较少。目前研究报道[5]，贲门癌最显著的流行病学特征是其与食管癌地域性分布相一致。其中，食管癌高发的太行山地区(如：河北磁县和河南林州)是中国，乃至世界上贲门癌发病率和死亡率最高的地区。贲门癌与胃癌在地域分布上也呈一定正相关(其相关性较食管癌弱)，如西北胃癌高发区(陕西、甘肃、青海等)，贲门癌发病率也较高，且有逐渐上升的趋势。
1.2年龄与性别
近期大量临床研究证实[6]：贲门癌好发于老年人群，且男性发病率高于女性。赵晨燕等[7]通过对4000余例胃癌患者研究分析，发现不同部位胃癌患者的年龄及性别构成比是存在差异的，在61~70岁组中贲门癌占比高达71.6%，全组贲门癌男女之比为3.46：1。其原因可能是：在时间上，贲门癌起病隐匿，大多呈浸润型生长，早期临床症状不明显，不易引起患者重视；在性别上，与男性生活习惯(吸烟、酗酒)相对女性较差，所接触的致癌因子相对较多密不可分。
2易感因素及发病机制
贲门癌的发生、发展是外界环境与机体自身因素共同作用的结果，是由多基因改变、多因素参与的多途径、多阶段复杂的动态演变过程。目前，贲门癌具体发病机制尚不明确。大多数学者认为，贲门癌的发生主要经历了：正常贲门上皮(NOR)→浅表性贲门炎(CSG)→萎缩性贲门炎(CAG)→肠上皮化生(IM)→不典型增生(DYS)→贲门癌(GCA)，是一个阶段渐进性的病理过程[8]。本文就以下几个因素进行综述。
2.1幽门螺杆菌
1994年国际癌症研究机构将幽门螺杆菌定为I型致癌因素，H.pylori感染与胃癌发生的关系已明确。据最新流行病学统计[9]，全世界一半以上的人群存在H.pylori感染，其中国内的H.pylori感染率高达54.76%。H.pylori感染与胃癌发生部位具有一定相关性，约90%的非贲门部胃癌由H.pylori感染所致，关于H.pylori在贲门区的感染情况及其与贲门癌发生发展的关系尚有争议。随着清除H.pylori治疗的广泛深入，H.pylori感染率在人群中逐渐下降，与其相关的消化性溃疡、胃癌的发病率也逐年下降，然而贲门癌的发病呈上升趋势，此现象表明H.pylori感染可能不会引起贲门癌发生率增加，甚至还会对贲门黏膜有保护作用[10]。其机制可能为：长期H.pylori感染会导致胃窦和胃体黏膜炎症、腺体萎缩、泌酸细胞受损，使胃酸分泌减少,从而减轻贲门黏膜的酸暴露，进而降低贲门癌的发生。目前大多数学者普遍认为H.pylori是贲门癌的致病因素。其中，国内有研究报道[11]，贲门部不同位点H.pylori的感染率不同，以贲门脊根部感染率最高，而75%以上贲门癌就发生在脊根部，表明H.pylori感染与贲门癌关系密切。同样，SHAKERI等[12]在基于人口的病例对照研究中，使用多重血清学评估H.pylori与GCA和GNCA的相关性，证明CagA阳性与贲门癌的风险增加有关。其可能的致癌机制为：当贲门处黏膜因食物摩擦或胃液反流侵蚀造成损伤时，H.pylori会随胃-食管反流逆行进入贲门区进行繁殖，其黏附于胃上皮细胞后产生的尿素酶、磷脂酶及空泡毒素等，这些物质均可对贲门黏膜产生直接损伤作用。更为重要的是，长期H.pylori感染能诱导产生持续性的炎症反应，会进一步加重对贲门黏膜的破坏，导致肠化生的发生，最终可引起贲门黏膜的癌变。
2.2胃食管反流性疾病与Barrett's食管
胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一种常见疾病，会因胃、十二指肠内容物反流入食管引起反酸、烧心等症状，根据是否导致食管黏膜糜烂、溃疡分为反流性食管炎及非糜烂性反流病，中国人群以后者较多发。ABRAMS等[13]研究发现：自20世纪中期以来，与GERD相关的贲门癌的发病率稳步上升，而幽门螺杆菌相关的贲门癌逐渐下降。同样，DERAKHSHAN等[14]通过病例对照及多因素逻辑回归分析发现：贲门癌的发病率与胃食管反流病的发病率呈正相关，反流的症状越频繁、越严重、持续时间越长，风险就越大。在具有长期和严重反流症状的人群中，患贲门癌的概率为OR，95%CI：10.08（2.29至44.36）。Barrett食管(barrett esophagus，BE)是在胃食管反流作用下，下段食管的原发性鳞状上皮被柱状上皮替代的产物，为后天性病变，是食管腺癌公认的前体病变。目前的研究表明：Barrett腺体来源于贲门中干细胞，贲门癌可能起源于Barrett食管[15]。其可能的发病机制为[16,17]：在胃酸、胃蛋白酶、胆汁等反流刺激相互作用下，诱导氧化应激反应对贲门粘膜上皮细胞造成损伤，使黏液腺内的多能干细胞分化为柱状上皮细胞以适应改变的腔内环境,当这种刺激持续存在，将导致贲门粘膜细胞增生活跃，进而发生肠化生，最后导致贲门癌的发生。另外，贲门失迟缓症、食管裂孔疝、食管憩室及贲门溃疡等疾病，亦可能会通过上述机制增加贲门癌变的风险[18]。
2.3吸烟
吸烟是胃癌一个公认的危险因素，它可以促进慢性胃炎向胃溃疡、肠上皮化生和胃癌发展。目前，关于胃癌组织学亚型吸烟影响的资料较少，需要进一步研究吸烟与胃的解剖学部位之间的关系。基于人群的多民族病例对照研究发现[19]：吸烟者患贲门癌的风险（HR=2.86；95%CI1.66-4.93）高于远端胃腺癌（HR=1.52;95%CI1.25-1.86）。另外，有关贲门癌危险因素配对病例对照研究表明[20]：吸烟是贲门癌的独立危险因素，并且之间存在显著的剂量—反应关系（P<0.001）。其机制可能为[21]：吸烟不仅可以刺激胃酸分泌增加反流，造成对贲门粘膜的直接破坏，同时烟雾中含有自由基，可通过损伤细胞膜、破坏遗传基因、降低免疫功能等促使组织癌变；此外，烟草中含有N-亚硝基化合物、多环芳烃、苯丙芘、尼古丁等致癌物，这些致癌物可以溶解于唾液中，伴随吞咽进入贲门部，直接与贲门粘膜接触，从而损伤贲门粘膜，加大贲门癌变风险。
2.4饮酒
最近，国际癌症研究机构(IARC)将由酒精类饮料及内源性乙醇产生的乙醛列为Ⅰ类致癌因子。一项大样本前瞻性队列研究表明[22]：胃癌风险与饮酒量之间存在剂量-反应关系，与不喝酒的人相比，轻度饮酒和中度饮酒对胃癌风险没有显著影响，而重度饮酒与所有亚组胃癌风险显著增加有关。同样，来自亚、欧、美流行病学研究联盟，通过大样本病例对照研究发现[23]：与戒酒者相比，轻度饮酒者胃癌风险并没有增加，而重度饮酒（>4-6杯/天；大约50克/天的乙醇）与胃癌明显相关，且对贲门部（OR 1.61,95%CI 1.11-2.34）的影响高于非贲门部（OR 1.28,95%CI 1.13-1.45）。其可能机制[24]：酒精不仅可以破坏组织紧密连接，直接损伤贲门粘膜，引起贲门粘膜慢性炎症，导致β-连环蛋白和ZONAB的核转位，这有助于调节参与增殖，侵袭和转移的基因。还可以通过抑制抗氧化剂和细胞保护酶的表达以及诱导CYP2E1的表达而产生活性氧（ROS），刺激化学致癌物质及其代谢的吸收。除了通过直接破坏DNA发挥基因毒性作用外，ROS还可以激活参与炎症，转移和血管生成的信号分子。
2.5肥胖
依据WHO制定的亚洲成人BMI标准，规定BMI<23.0kg/m2为正常组，BMI在23.0~24.9kg/m2为超重组；BMI≥25.0kg/m2为肥胖组。随着饮食结构和生活方式的改变，肥胖人群在世界范围内迅速增长，贲门癌患病率也随之上升，研究证明肥胖会增加贲门癌发展的风险[25]。目前关于肥胖与贲门癌关系的研究结论，大多都是通过比较贲门癌与健康人群BMI得出的，关于贲门癌与非贲门癌BMI差异的研究很少。其中，CHOY等[26]研究报道，与非贲门癌患者相比，肥胖更多见于贲门癌患者，且随着BMI的增加，贲门癌的发病风险也随之增加，BMI是GCA的独立危险因素（OR，1.123；95%CI，1.037-1.217；P=0.004）。另外，潘华等[27]研究表明：在肥胖人群（BMI≥25kg/m2）中贲门癌的发病风险高于非贲门癌（2=15.334，P<0.01），差异有显著统计学意义，OR值为1.271（95%CI 1.121~1.442）。在不同年龄段的人群中，贲门癌患者BMI平均值高于非贲门癌，特别是60~69岁年龄段，差异有显著统计学意义（t=3.168，P<0.01）。最近，一项关于BMI与GCC的前瞻性荟萃分析研究表明[28]：一般肥胖不是贲门癌的危险因素，贲门癌与腹型肥胖呈正相关。肥胖导致贲门癌发生的潜在机制是腹部脂肪引起胃内容物反流，其具体原因可能为[29,30]：（1）肥胖会引起腹压升高，导致胃食管反流增加，反流液刺激贲门粘膜，长期慢性刺激可引发上皮细胞过度增生，当机体失去控制后，贲门上皮出现肠化生，进而发展成不典型增生，最后演变为贲门癌。（2）腹部脂肪细胞往往比体内其他脂肪更有害，脂肪组织会促进炎性细胞因子和介质的释放，包括游离脂肪酸、肿瘤坏死因子α（TNFα）、瘦素和抵抗素，相应地激活刺激细胞增殖和损害细胞凋亡的途径，导致肿瘤细胞生长。
3小结与展望
随着全球范围内贲门癌发病率的不断增加，建议进行人群的流行病学调查，深入对其发病机制研究，进一步明确我国贲门癌的发展趋势。积极通过各种渠道普及相关知识，以提高人们的自我保健意识及对贲门癌的认识水平。有研究报道，贲门癌中晚期的五年生存率不到15%，而早期贲门癌的五年生存年率可达90%，所以，尽量做到早诊早治，同时对高危人群开展胃镜筛查，这对降低病死率、提高生存期、改善预后有着至关重要的意义。希望通过本文对贲门癌相关知识的总结，能够为科研人员提供一点思路，并进一步深入探索和研究，以帮助我们寻找贲门癌预防的有效措施，服务于人民健康，造福于社会。
参考文献
[1]BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAM I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.
[2]HUANG Q,SUN Q,FAN X S,et al.Recent advances in proximal gastric carcinoma[J].J Dig Dis,2016,17(7):421-432.
[3]LAGERGREN F,XIE S H,MATTSSON F,et al.Updated incidence trends in cardia and non-cardia gastric adenocarcinoma in Sweden[J].Acta Oncol,2018,57(9):1173-1178.
[4]HUANG Q,FANG C,SHI J,et al.Differences in Clinicopathology of Early Gastric Carcinoma between Proximal and Distal Location in 438 Chinese Patients[J].Sci Rep,2015,5:13439.
[5]彭侠彪,陈万青,陈志峰,等.中国贲门癌流行概况[J].中华普通外科学文献（电子版）,2014(2):156-159.
[6]AMINI N,SPOLVERATO G,KIM Y,et al.Clinicopathological features and prognosis of gastric cardia adenocarcinoma:a multi-institutional US study[J].J Surg Oncol,2015,111(3):285-292.
[7]赵晨燕,张祥宏,薛丽英,等.河北省食管癌和胃癌高发区居民胃癌发生部位的变化及趋势分析[J].中华肿瘤杂志,2008,30(11):817-820.
[8]HU N,WANG Z,SONG X,et al.Genome-wide association study of gastric adenocarcinoma in Asia:a comparison of associations between cardia and non-cardia tumours[J].Gut,2016,65(10):1611-1618.
[9]WU J Y,LEE Y C,GRAHAM D Y.The eradication of Helicobacter pylori to prevent gastric cancer:a critical appraisal[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2019,13(1):17-24.
[10]LOCHMAN P,DUSEK T,PARAL J.Esophagogastric junction and its tumours-comments to definition and classification[J].Cas Lek Cesk,2018,157(2):84-89.
[11]王国清,魏文强,乔友林.贲门癌筛查和早诊早治的经验[J].中国肿瘤,2011,20(07):479-482.
[12]SHAKERI R,MALEKZADEH R,NASROLLAHZADEH D,et al.Multiplex H.pylori Serology and Risk of Gastric Cardia and Noncardia Adenocarcinomas[J].Cancer Res,2015,75(22):4876-4883.
[13]ABRAMS J A,GONSALVES L,NEUGUT A I.Diverging trends in the incidence of reflux-related and Helicobacter pylori-related gastric cardia cancer[J].J Clin Gastroenterol,2013,47(4):322-327.
[14]DERAKHSHAN M H,MALEKZADEH R,WATABE H,et al.Combination of gastric atrophy,reflux symptoms and histological subtype indicates two distinct aetiologies of gastric cardia cancer[J].Gut,2008,57(3):298-305.
[15]MCDONALD S A,LAVERY D,WRIGHT N A,et al.Barrett oesophagus:lessons on its origins from the lesion itself[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2015,12(1):50-60.
[16]SAENZ J B,MILLS J C.Acid and the basis for cellular plasticity and reprogramming in gastric repair and cancer[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2018,15(5):257-273.
[17]MUKAISHO K,NAKAYAMA T,HAGIWARA T,et al.Two distinct etiologies of gastric cardia adenocarcinoma:interactions among pH,Helicobacter pylori,and bile acids[J].Front Microbiol,2015,6:412.
[18]MATSUEDA K,MANABE N,TOSHIKUNI N,et al.Clinical characteristics and associated factors of Japanese patients with adenocarcinoma of the esophagogastric junction:a multicenter clinicoepidemiological study[J].Dis Esophagus,2017,30(6):1-6.
[19]NOMURA A M,WILKENS L R,HENDERSON B E,et al.The association of cigarette smoking with gastric cancer:the multiethnic cohort study[J].Cancer Causes Control,2012,23(1):51-58.
[20]SUN C Q,CHANG Y B,CUI L L,et al.A population-based case-control study on risk factors for gastric cardia cancer in rural areas of Linzhou[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(5):2897-2901.
[21]JAYALEKSHMI P A,HASSANI S,NANDAKUMAR A,et al.Gastric cancer risk in relation to tobacco use and alcohol drinking in Kerala,India--Karunagappally cohort study[J].World J Gastroenterol,2015,21(44):12676-12685.
[22]HAN X,XIAO L,YU Y,et al.Alcohol consumption and gastric cancer risk:a meta-analysis of prospective cohort studies[J].Oncotarget,2017,8(47):83237-83245.
[23]ROTA M,PELUCCHI C,BERTUCCIO P,et al.Alcohol consumption and gastric cancer risk-A pooled analysis within the StoP project consortium[J].Int J Cancer,2017,141(10):1950-1962.
[24]NA H K,LEE J Y.Molecular Basis of Alcohol-Related Gastric and Colon Cancer[J].Int J Mol Sci,2017,18(6).
[25]ZAKARIA D,SHAW A.Cancers attributable to excess body weight in Canada in 2010[J].Health Promot Chronic Dis Prev Can,2017,37(7):205-214.
[26]CHO Y,LEE D H,OH H S,et al.Higher prevalence of obesity in gastric cardia adenocarcinoma compared to gastric non-cardia adenocarcinoma[J].Dig Dis Sci,2012,57(10):2687-2692.
[27]潘华,李婧.身体质量指数与贲门癌的相关性研究[J].中国卫生标准管理,2018,9(22):38-42.
[28]Du X,HIDAYAT K,SHI B M.Abdominal obesity and gastroesophageal cancer risk:systematic review and meta-analysis of prospective studies[J].Biosci Rep,2017,37(3).
[29]OLEFSON S,MOSS S F.Obesity and related risk factors in gastric cardia adenocarcinoma[J].Gastric Cancer,2015,18(1):23-32.
[30]PETRICK J L,KELLY S P,LIAO L M,et al.Body weight trajectories and risk of oesophageal and gastric cardia adenocarcinomas:a pooled analysis of NIH-AARP and PLCO Studies[J].Br J Cancer,2017,116(7):951-959.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/25469.html
