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摘要：目的研究白地定喘汤对痰热瘀阻型难治性哮喘的临床疗效与安全性。方法将50例痰热瘀阻型难治性哮喘患者随机分为治疗组（白地定喘汤+基础治疗）和对照组（布地奈德福莫特罗粉吸入剂+醋酸泼尼松片+孟鲁司特钠+基础治疗）。共观察2周，分别于治疗前、治疗后1周、治疗后2周进行临床症状体征评分。将治疗前、治疗后2周的FVC、FEV1/FVC%分别进行组间比较。第2周末进行随访。结果治疗组临床控制6例，显效10例，好转3例，无效6例，有效率为76.00%。对照组临床控制3例，显效5例，好转5例，无效12例，有效率为52.00%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后1周两组均可改善患者临床症状体征，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2周组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2周两组FVC、FEV1/FVC%都有提高，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组未观察到明显不良反应，对照组共9例不良反应，其中8例出现不同程度腹痛、腹胀、大便隐血等胃肠道反应，6例出现空腹血糖升高的不良反应。结论白地定喘汤治疗痰热瘀阻型难治性哮喘在改善临床症状体征、提高FVC、FEV1/FVC%等方面有较好临床疗效，不良反应少，值得临床推广。
关键词：难治性哮喘；白地定喘汤；布地奈德福莫特罗；醋酸泼尼松；孟鲁司特钠
本文引用格式：王菲,刘鑫,王诚喜.白地定喘汤治疗痰热瘀阻型难治性哮喘的临床研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):150-151,153.
Clinical Study on the Treatment of Refractory Asthma of Phlegm Heat Stasis Type with Baidi Dingchuan Decoction
WANG Fei1,LIU Xin1*,WANG Cheng-xi2
(1.Traditional Chinese Medicine Department,The First Affiliated Hospital of Nanhua University,Hengyang Hunan;2.Hengyang Hospital of traditional Chinese Medicine,Hengyang Hunan)
ABSTRACT:Objective To study the clinical effect of baidi Dingchuan decoction in treating phlegm-heat and blood-stasis type of Difficult Asthma.Methods The 50 cases with phlegm-heat and blood-stasis type of Difficult Asthma are randomLy divided into treatment group(baidi Dingchuan decoction combined with basic treatment)and control group(budesonide and formoterol powder for inhalation and Montelukast sodium and Prednisone acetate tablets combined with basic treatment).The test were observed for 2 weeks,testing clinical symptoms signs score before treatment,1 week after the treatment,and 2 weeks after the treatment.The FVC,FEV1/FVC%before and after treatment for 2 weeks were compared.The second weekend were followed up.Results Treatment group,clinical control in 6 cases,10 cases were markedly effective,improved in 3 cases,invalid in 6 cases,rate was 76.00%.Control group,clinical control in 3 cases,5 cases were markedly effective,improved in 5 cases,12 cases were ineffective,efficiency was 52.00%.The difference between the two groups has statistical significance(P<0.05).Treatment after 1 week of the two groups can improve the clinical symptoms of patients,but the difference between groups has no statistical significance(P>0.05),the difference become statistically significant between the two groups after 2 weeks of treatment(P<0.05).After treatment,the two groups of patients with FVC,FEV1/FVC%increase,the difference between the two groups has statistical significance(P<0.05).Control group,8 cases had different degrees of abdominal pain,abdominal distension,stool occult blood and gastrointestinal reaction.6 cases had side effects of elevated fasting blood glucose,a total of 9 cases.Conclusion Baidi Dingchuan Decoction in the treatment of phlegm-heat and blood-stasis type of Difficult Asthma in improving symptoms,improve FVC,FEV1/FVC has better clinical efficacy,less adverse reactions,worthy of promotion.
KEY WORDS:Difficult Asthma;Baidi Dingchuan Decoction;Budesonide and formoterol powder;Prednisone acetate tablets;Montelukast sodium
0引言
难治性哮喘（Difficult Asthma，DA）称为难以控制的哮喘、重症哮喘，也有部分观点将其归为脆性哮喘、激素抵抗或依赖性哮喘、濒死性哮喘等。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组则在2010年专家共识中指出，难治性哮喘是常规所推荐的两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6月以上仍无法控制的哮喘，临床以难以控制的反复发作性喘息为特点[1]。目前，西医治疗仍以传统的吸入糖皮质激素为主的联合用药为主要方案，控制不佳者予以口服糖皮质激素，随症状的控制情况调整剂量，但副作用大，疗效不确切。而中医药治疗在内科疾病许多方面有着诸多良效，不但能明显缓解临床症状，而且能增强机体免疫力，进而有效改善患者生活质量。因此，在目前西医临床疗效有限的情况下，从中医中药探索新途径，有效治疗难治性哮喘，减少副作用，改善症状，从而提高患者生活质量及健康水平，是难治性哮喘临床研究中亟需解决的问题。
1对象与方法
1.1一般资料
全部病例均来自于衡阳市中医院肺病科及南华大学附属第一医院中医科2014年9月至2018年2月门诊和住院部资料，所有患者根据就诊先后顺序编为1-50号，并按照Doll’s临床病例随机表法分成治疗组和对照组，每组各25例。治疗组25例，其中男11例，女14例，年龄最大的65岁，最小的26岁，平均50.04±9.73岁，平均病程6.92±1.53年。对照组25例，其中男12例，女13例，年龄最大的63岁，最小的27岁，平均48.92±9.92岁，平均病程6.88±1.48年。经统计学分析，两组之间性别、年龄、病程差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2纳入及排除标准
纳入病例：①年龄在18-65岁之间；②符合西医难治性哮喘诊断；③符合中医痰热瘀阻证型；④意识清醒，生命体征平稳，无精神病史，无肝肾、造血系统和内分泌等其他严重内科疾病；⑤自愿参加本试验并签署知情同意书。凡符合上述全部条件的患者，才允许纳入病例。
排除病例：①孕妇和哺乳期妇女，对本药物过敏者。②合并心血管、肝肾和造血系统等严重疾病，精神病患者。③病情严重度分级为重度的患者，或合并肺心病、呼吸衰竭的患者。④近期已使用口服激素，且维持2天或2天以上。⑤不能掌握用药方法。⑥不能依从研究方案。凡符合上述任何一条的患者，即应予以排除。
1.3方法
1.3.1基础治疗(主要参照《难治性哮喘诊断与处理专家共识》[2]）(2010年版)。（1）避免外界环境刺激，低流量吸氧，使血氧饱和度维持在90%及以上。（2）其他治疗：①茶碱缓释片（北京紫竹药业，国药准字H11020150，10ug×24片/盒）。用法：每次2片，口服，早晚各1次。②及时纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，控制感染等诱发因素等。
1.3.2试验用药
①治疗组：白地定喘汤（白果、麻黄、款冬花、半夏、桑白皮、苏 叶、苦杏仁、黄芩、地龙（烫）、丹参、僵蚕、五味子（南）、甘草）。水煎服，一次约100mL，每日2次。②对照组：布地奈德福莫特罗粉吸入剂（Astrazeneca AB，国药准字H20090773，160ug/4.5ug/吸，60吸）、醋酸泼尼松片（安阳市华安药业，国药准字H41020304，5mg×100片）、孟鲁司特钠颗粒（杭州默沙东制药，国药准字J20120040，4mg×7袋）。布地奈德福莫特罗粉吸入剂：每次3吸，早晚各1次。由受过专业培训的医务人员给予至少2次以上使用指导，每次≥10 min，直至教会为止。4次以上无法掌握者予以排除。醋酸泼尼松片：40mg/d。症状缓解持续1周者予以减量1次，每次减少1/2-1/4剂量，直至减完。减量过程中若FEV1恶化或病情反复，则醋酸泼尼松片恢复至原剂量，待症状稳定后再减。孟鲁司特钠颗粒：4mg，睡前服用。两组均以7天为1疗程，最多观察2个疗程。
1.4观察指标
安全性观测①实验室检查指标：用药前后血常规、肝肾功能、空腹血糖等。②用药期间可能出现的相关不良反应及实验监测指标的异常改变。临床试验过程中应密切观察可能出现的任何不良反应症状/不良事件，并记录是否需要撤药、是否采用处理措施等。
疗效性观测①测定治疗前、治疗后1周、治疗后2周的临床症状体征积分。（参照《中药新药临床研究指导原则》）。②测定治疗前、治疗后2周的FVC、FEV1/FVC%。
1.5效果评价依据
1.5.1疾病疗效判定标准
临床控制：哮喘症状完全控制，或间断有轻度发作不需要用药即可缓解。FEV1(或PEF)增加量>35%，或治疗后FEV1≥80%预计值。PEF昼夜波动率<20%。显效：哮喘发作较前明显缓解。FEV1(或PEF)增加量范围25%-35%，或治疗后FEV1（或 PEF）达到预计值60%-79%。PEF昼夜波动率>20%，症状减轻仍需使用支气管扩张剂或糖皮质激素。好转：哮喘症状有所缓解。FEV1(或PEF)增加量15%-24%，症状减轻仍需使用支气管扩张剂（和）或糖皮质激素。无效：临床症状和FEV1(或PEF)测定值无改善或反而加重。
1.5.2中医症候疗效判定标准
参照《中药新药临床研究指导原则》证候积分：咳嗽、咯痰、胸膈满闷、哮鸣音等症状体征积分总和。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重,证后候分减少不足30％。注：计算公式(尼莫地平法)：减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分
×100％。
1.6统计学方法
全部实验数据均采用SPSS 21.0统计分析软件进行整合处理。各组计数资料以率或构成比表示，进行组间数据分析比较，采用2检验；等级资料行组间比较者则采用秩和检验分析；各组计量资料以均数±标准差（±s）形式表示，组间比较符合正态性和方差齐性者用成组t检验，不符合正态性和方差齐性者运用非参数检验。
2结果
2.1两组疗效比较
如表1所示，治疗组临床控制6例，显效10例，好转3例，无效6例，有效率为76.00%；对照组临床控制3例，显效5例，好转5例，无效12例，有效率为52.00%。组间疗效比较差异有统计学意义（P<0.05）。表明治疗组疗效优于对照组。
2.2两组治疗过程症状体征积分比较
表2所示，两组在治疗开始时，症状体征积分差异无统计学意义（P>0.05），说明两组治疗前病情相当，症状体征积分具有齐同可比性。治疗 2 周后组间比较差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗组疗效优于对照组。
表3所示，两组在治疗前，FVC组间比较无统计学意义（P>0.05）。治疗2周后组间比较差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗组疗效优于对照组。
2.3.2治疗前后FEV1/FVC%比较
表4所示，两组在治疗前，FEV1/FVC%组间比较无统计学意义（P>0.05）。治疗2周后组间比较差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗组疗效优于对照组。
2.4治疗前后血常规、肝肾功能比较
治疗前治疗组中血常规白细胞升高占4例，中性比升高占5例。对照组中白细胞升高占5例，中性比升高占5例。治疗结束后治疗组中所有患者血常规均恢复正常，对照组中仍有 3 例患者中性比升高。说明难治性哮喘患者血常规检查多无特异性。治疗 前后两组肝肾功能无异常。
2.5不良反应
治疗组未观察到明显不良反应。对照组共 9 例不良反应，其中 8 例出现不同程度腹痛、腹胀、大便隐血等，6 例出现空腹血糖升高，予对症处理后未影响到课题研究，不良反应发生率为 36％。表明对照组不良反应明显高于治疗组。
2.6随访
两组除无效病例，治疗组共有 2 例复发，复发率 8%。对照组共有 5 例复发，复发率 20%。可见对照组复发率高于治疗组。
3讨论
近年来，难治性哮喘患者人群逐年增加，常规治疗效果不佳， 严重影响人们的生活与工作。基于此，实施有效的治疗方案至关重要。
目前难治性哮喘发病机制复杂，国内外暂未完全阐述清楚。主要有气道炎症持续存在、气道重塑、糖皮质激素抵抗等学说 [4]。治疗手段主要有激素吸入为主的联合治疗、免疫抑制治疗、大环内酯类治疗、抗IgE抗体治疗及支气管热成型术等[5]。其中，大剂量ICS联合吸入LABA是慢性持续性、难治性哮喘的标准治疗方案[6]。在此基础上，可适当增以缓释类茶碱、抗胆碱类、白三烯拮抗剂等以减少激素的用量，控制不佳者还需要口服、甚至全身运用激素。但下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)在长期运用激素的情况下容易出现抑制，进而导致肾上腺萎缩，撤减至停用激素的过程中不但可造成哮喘症状加重或反复，还可能引起激素撤退综合症。此类患者可考虑给予免疫抑制剂及抗IgE抗体等治疗，并逐步撤离激素，但激素减量时间长，副作用大，患者依从性差[7]。同时，治疗药物如免疫抑制剂、抗IgE抗体及大环内酯类，因缺乏大样本多中心随机对照试验，以及药物价格高、副作用大等原因，尚未在临床推广，因此如何选择合适有效的方案是气道疾病的重点难题。
从祖国医学角度来看，难治性哮喘可归属于中医的“哮病”范畴，其发病机理主要为宿痰内伏于肺，遇诱因引触，导致痰阻气道，气道挛急，肺失肃降，肺气上逆所致的发作性痰鸣气喘疾患，临床表现以发作时喉中哮鸣有声，喘息气促，甚则不能平卧为特点[8]。
张伟[9]等认为哮病以伏痰为夙根，或先天不足，或后天失养，脏腑亏虚，肺不能布散津液，脾不能运化水谷，肾不能蒸化水液，以致津液失布，凝结为痰，伏藏于肺，结为夙根。崔金涛[10]，瘀也是哮病发作的病理因素。肺主气，司呼吸，朝百脉，气载血行，痰气搏结，则气机受阻，血行不畅。瘀血内生，气机阻滞，津液不行，凝结为痰。痰瘀搏结，气机阻滞更甚，如此恶性循环，则哮病缠绵不愈，迁延日久。本研究采用的方药是白地定喘汤，由白果、地龙、麻黄、款冬花、半夏、桑白皮、苏叶、苦杏仁、黄芩、丹参、僵蚕、五味子（南）、甘草等组成。方中以甘涩之白果敛肺定喘，化痰止咳，咸寒之地龙清肺平喘，通行经络，一敛一行，祛邪而不伤正，共为君药。臣以麻黄之品宣开肺气，平喘定息，与白果相伍，一散一收，使宣肺而不耗气，敛肺而不留邪。又臣以丹参活血化瘀，以助通络，桑白皮、黄芩清热泄肺，以助平喘。苏子、半夏化痰止咳，以降为顺，苦杏仁、款冬花降气平喘，以平为期，助君、臣祛痰定喘，共为佐药。五味子功长收涩，着于敛肺止咳，与桑白皮一敛一泄，使肺气宣降得宜。久病入络，伏邪难去，又遇风邪引动，当以辛咸之僵蚕加强祛风化痰之功，所谓“病痰者，必病瘀血”，如此可顽痰除，瘀血去，经络脉理，气血乃通。本研究白地定喘汤与西医治疗相比，治疗前组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后1周两组均可改善患者临床症状体征，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2周组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2周两组FVC、FEV1/FVC%都有提高，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组未观察到明显不良反应，对照组共9例不良反应，其中8例出现不同程度腹痛、腹胀、大便隐血等胃肠道反应，6例出现空腹血糖升高的不良反应。
综上所述，白地定喘汤对改善患者临床症状具有显效快，疗效好的特点，且不良反应少，值得临床推广应用。
参考文献
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[10]张军,李敏,余淑菁,等.崔金涛从瘀论治哮喘经验[J].湖南中医杂志,2013,29(12):22-23.
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