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摘要：阿立哌唑自问世以来，广泛应用于精神科临床。在精神分裂症、双相情感障碍、精神发育迟滞、孤独症、抽动障碍等方面都有应用研究，有许多的文献等报道。现就阿立哌唑临床应用，综述如下。
关键词：阿立哌唑；临床应用
本文引用格式：李春.阿立哌唑临床应用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):67-68,70.
0引言
阿立哌唑是一种新型非典型抗精神病药物，属于喹诺酮衍生物，口服吸收良好，达峰时间3~5小时，生物利用度87%，进食无影响，平均消除相半衰期为75小时。在肝脏该药经P450、CYP3A4、2D6多重生物转换途径消除，药物之间可能通过细胞色素P450酶发生相互作用。代谢产物脱氧-阿立哌唑对D2受体具有亲和性。阿立哌唑对突触后多巴胺D2受体具有微激动作用，DA活动过高时可以起到下调DA的活动，治疗精神分裂症阳性症状；具有突触前DA自身受体具有部分激动作用，对DA活动降低的脑区可以上调DA功能，治疗精神分裂症阴性症状和认知功能损害。性别、种族、吸烟、肝肾功能对阿立哌唑的使用剂量无明显影响。阿立哌唑对突触后DA受体拮抗作用，同时伴有5-HT受体部分激动和5-HT受体拮抗作用，为5-羟色胺-多巴胺系统稳定剂。适应症：精神分裂症和分裂情感性精神障碍。阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状疗效与其他抗精神病药相当，可改善情感症状及认知功能。美国FDA还批准了阿立哌唑治疗精神分裂症青少年（13~17岁）、双相躁狂少儿（10~17岁）与成人双相躁狂：单一治疗或辅助锂盐或者丙戊酸钠治疗。[1]阿立哌唑的使用范围广泛加之国产后价格便宜，具有显著的疗效，在临床上得到广泛应用。现综合近年文献，对其临床应用综述如下。
1治疗情感障碍
阿立哌唑为5-羟色胺-多巴胺系统稳定剂，具有D2受体及5-HT1A受体部分激动和5-HT2A受体拮抗作用，不仅有效改善了精神分裂症阴性、阳性症状，还能够显著改善其情感症状。美国FDA批准阿立哌唑用于双相障碍（10~17岁）急性躁狂发作、混合发作的治疗。李晓虹[2]研究显示阿立哌唑能够有效控制双相障碍躁狂发作和复发，对双相抑郁未显示出确切疗效，其附加治疗对单相抑郁和部分难治性抑郁、焦虑症状有效。目前尚未发现与阿立哌（在情感障碍人群的治疗中）相关的血清催乳素水平升高，血糖、血脂异常、心电图改变或体重增加等不良反应。在情感障碍中，对EPS的敏感性增加，随治疗时间延长和剂量增加，阿立哌唑的静坐不能等EPS副反应明显增加，影响治疗的信心，导致部分治疗中断。目前多为短期研究，阿立哌唑长期治疗是否优于利培酮、奥氮平、喹硫平等新型药物，还需要长期随访研究支持。应益飞[3]将符合CCMD-3中各型躁狂发作诊断标准的60例住院患者随机分为两组（每组30例），分别用阿立哌唑和碳酸锂治疗6周。以BRMS量表评定疗效，以TESS量表及相关辅助检查评价耐受性，显示阿立哌唑治疗躁狂症6周后BRMS评分的下降水平和减分率与碳酸锂无显著差异，表明阿立哌唑抗躁狂的效应与碳酸锂相当。BRMS评分治疗第1周，阿立哌唑组就出现的明显下降，碳酸锂组BRMS评分第2周后下降才逐渐显现，这对迅速控制躁狂症状具有重要意义。阿立哌唑控制兴奋激越、改善睡眠、缓解冲动的作用也较碳酸锂明显，且耐受性良好，研究发现阿立哌唑与碳酸锂有相同的抗躁狂效应，表明阿立哌唑可作为治疗躁狂症的药物选择，尤适合用于伴有精神病性症状的躁狂症。
2治疗精神分裂症
阿立哌唑，DA受体部分激动作用，能将DA受体稳定于完全激动和完全拮抗之间的状态，在中脑边缘系统，药物将高活性的DA神经元的D2受体部分拮抗，使其下降到能有效控制阳性症状的程度，但又不完全拮抗D2受体；在黑质纹状体系统、漏斗结节系统同样因为部分拮抗，使得DA活性降低，但因没有完全拮抗，不足以引起EPS、高催乳素血症。对突触后多巴胺D2受体具有微激动作用，DA活动过高时可以起到下调DA的活动，治疗精神分裂症阳性症状；具有突触前DA自身受体具有部分激动作用，对DA活动降低的脑区可以上调DA功能，治疗精神分裂症阴性症状和认知功能损害[1]。潘安乐[4]等2016年通过60例精神分裂症服用阿立哌唑（30例）、利培酮（30例）对比分析两组治疗8周后的总有效率，两组治疗前后生活质量各领域评分，阿立哌唑组的临床疗效显著优于利培酮组，且阿立哌唑没有抗胆碱能等不良反应，不但对认知功能没有负面作用，而且可以改善效果，使得服药后生活质量有较大提升。
难治性精神分裂症（治疗抵抗的精神分裂症）：是过去五年内，至少使用过2种抗精神病药物足量（400~600mg/d氯丙嗪等效剂量）、足疗程（4~6周）治疗均没有充分缓解（BPRS总分≧45分，CGI≧4分，或者4项阳性症状中，至少2项≧4）。陈明旭[5]以阴性症状为主的难治性精神分裂症，氯氮平联合阿立哌唑组（20例）、单独服用氯氮平组（20例）治疗8周对比，分别在治疗2、4、8周末通过PANSS评定患者的治疗效果。结论：氯氮平与阿立哌唑合用治疗以阴性症状为主的难治性精神分裂症能明显改善患者的阴性症状。蒋国庆，罗捷[6]对80例精神分裂症，随机分阿立哌唑组（40例）和氯氮平组（40例）治疗，结果显示：氯氮平治疗难治性精神分裂症有效率62.5%，阿立哌唑治疗难治性精神分裂症有效率65%，且阿立哌唑不良反应发生率较少，多为嗜睡、头昏和恶心呕吐，1周左右消失或者大部分缓解；氯氮平不良反应出现较多且严重，主要为嗜睡、体重增加，便秘、心动过速、流涎等，不良反应存在时间明显较长。临床在使用药物过程中还需要根据具体症状、年龄、性别及服药后出现的副反应因素进行合适药物选择。
青少年精神分裂症，寇建华[7]符合CCMD-3精神分裂症诊断标准，排除器质性疾病、精神发育迟滞，PANSS≥60分。随机平分为阿立哌唑组（25例）和利培酮组（25例）。研究显示：阿立哌唑治疗青少年精神分裂症与利培酮疗效相当，但阿立哌唑不良反应更为少见，EPS、体质量增加（≥2kg）及内分泌改变均显著较利培酮少。3例出现急性颈扭转患儿均为女性，在治疗4d内剂量达15~20mg/d时发生，经肌内注射东莨菪碱后缓解，可能与女性体质量、性激素水平等有关，较男性对药物更敏感、更易出现肌张力障碍有关。建议对女性使用阿立哌唑时首次剂量宜小，缓慢增加。
3治疗强迫症
目前认为许多中枢神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺等在强迫障碍中都可能存在不同程度的异常。强迫障碍的治疗，主要选择性5-HT再摄取抑制的药物对强迫症状具有特殊的疗效，提示强迫障碍存在5-HT系统异常，强迫障碍机制可能与脑干5-HT系统功能增强，中枢某些通路5-HT系统功能不足，脑内5羟色胺功能低下，及去甲肾上腺素功能变化等都对其有影响。阿立哌唑抗强迫作用可能因其具有多巴胺D2受体和5-HT1A受体部分激动作用，对5-HT2A受体拮抗作用，对多巴胺和5羟色胺的调节性质可能是其用于治疗强迫障碍的原因。姚继春[8]将30例强迫障碍随机分为阿立哌唑口腔崩解片治疗组（15例）、氯丙咪嗪片治疗组（15例）。采用耶鲁2布朗强迫量表、TESS量表评定临床疗效与不良反应。结果显示治疗第2、4、6、8周末研究组耶鲁2布朗强迫量表评分较治疗前下降明显（P<0105），提示阿立哌唑疗效明显。治疗8周末研究组有效率为80%，对照组为85%，两组疗效相当（P>0105）；两组不良反应均较轻微（P>0105）。结论阿立哌唑治疗强迫障碍的疗效与氯丙咪嗪相当，不良反应耐受性良好。
4治疗儿童孤独症和精神发育迟滞
阿立哌唑5-HT2A受体拮抗剂及D2和5-HT1A受体的部分激动剂，是第二个被美国FDA批准用于治疗6~17岁孤独症儿童易激惹的精神药物。随机双盲安慰剂对照研究显示，阿立哌唑具有和利培酮相似的治疗作用，患儿对该药耐受良好，发生率>10%的不良反应为镇静、疲劳、流涎、锥体外系不良反应，食欲增加[9]。舒畅，白雪光等[10]阿立哌唑治疗精神发育迟滞和儿童孤独症的多动、冲动等行为障碍不良反应较少，早期有过度镇静作用，较少剂量后减轻。治疗2周末，多动、冲动等行为障碍就有改善，治疗4周末改善更加明显。表明阿立哌唑可用于精神发育迟滞和儿童孤独症的多动、冲动等行为障碍，是一种安全性较好、有效的治疗药物。但仍需注意阿立哌唑的不良反应，如震颤、过度镇静、体质量增加等。文超[11]等阿立哌唑主要通过刺激患儿中脑至皮质部位通路使得多巴胺抑制并释放，刺激D1受体，能改善认知、语言功能，耐受性良好，能控制患儿各种临床精神症状，对缓解由于儿童孤独症与精神发育迟滞出现的兴趣狭窄、行为方式刻板、人际交往障碍及语言发育障碍、精神发育迟滞等有较为积极的作用。
5治疗抽动障碍
阿立哌唑治疗抽动障碍已经得到学术界广泛认可。郑毅等进行的TS患儿应用阿立哌唑的多中心研究表明，阿立哌唑的疗效较好，患者症状显著改善，8周末总有效率为87%，痊愈率为47%；不良反应相对较轻（一过性胃肠道不适、心悸和睡眠不稳），无明显镇静作用。梁月竹[12]将82例抽动障碍分为阿立哌唑组（5~30mg/d)和氟哌啶醇组（6~16mg/d）治疗8周，采用耶鲁抽动严重程度总体量表（YGTSS）、副反应量表（TESS），治疗前、治疗第2、4、8周末对两组进行评估。结果：阿立哌唑组和治氟哌啶醇组在治疗第2、4、8周末两组耶鲁抽动严重程度总体量表总分均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（t值为13160~13189和15137~16166，P均小于01001）。两组间治疗前和治疗的第2、4、8周末耶鲁抽动严重程度总体量表总分和减分率的差异均无统计学意义（总分差异主效应F=0141，P=0180；减分率差异主效应F=0138，P=0177），治疗的第2、4、8周末研究组副反应量表分低于对照组（秩和检验P均小于0105）。研究表明，阿立哌唑治疗抽动障碍的疗效与氟哌啶醇相当，且副作用较轻。抽动障碍可能有纹状体部位多巴胺释放增加、多巴胺转运体聚集性增高、多巴胺受体增加等异常。以前多以多巴胺受体阻断剂（如氟哌啶醇）作为主要治疗手段。目前有研究表明抽动障碍存在其他神经递质的功能失调，如5羟色胺（5-HT）。阿立哌唑是多巴胺系统稳定剂（DSS），与多巴胺D2、D3受体、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B受体具有高亲和力，阿立哌唑在多巴胺功能不足的脑区，作为激动剂而起作用，部分激动多巴胺D2受体，使多巴胺信号达到稳定正常水平；在多巴胺功能亢进的脑区，作为拮抗剂起作用，使多巴胺功能恢复到正常水平[13]。吴传军[14]等将69例抽动障碍患者分别给予经颅微电流刺激疗法（CES）和阿立哌唑治疗4周，研究表明：阿立哌唑治疗抽动障碍较经颅微电流刺激疗法疗效好，两组均无严重不良反应。张红[15]等，抽动症分别给予利培酮（40例）和阿立哌唑（40例）治疗，利培酮组有效率90.0%，显效率75.0%；阿立哌唑组有效率92.5%，显效率82.5%。研究发现阿立哌唑治疗儿童抽动障碍有效率高于利培酮，12周后整体临床症状、运动性抽动情况、发声性抽搐情况及整体损伤均优于利培酮，且安全性高。国内外临床研究阿立哌唑与利培酮疗效比较缺乏多中心、大样本的研究报道。实际治疗过程中安全性、药物剂量使用、效果差异等还需要加大多样本、多中心的研究。
6治疗精神活性物质所致精神障碍
精神活性物质往往与腹侧纹状体突出间的多巴胺水平升高有关，几乎所有的成瘾性物质都会直接或者间接地升高NAc突触间的多巴胺水平，通过增加中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经冲动，使伏隔核以及其他区域的多巴胺增加。精神活性物质能够影响多种神经递质，如：多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT等，导致出现为幻觉、妄想等精神病性症状。目前主要以抗精神病性药物对症治疗为主，使用奋乃静、氟哌啶醇等治疗，存在心血管副作用和锥体外系不良反应。近年来有文献报道非典型抗精神病药物治疗效果较佳。马文斌[16]对酒精所致精神障碍的治疗，分阿立哌唑组（23例）和氟哌啶醇组（23例）。结果显示，阿立哌唑用药安全，副作用少，临床疗效显著。黄继伟等[17]酒精所致精神障碍随机分阿立哌唑组（32例）和奋乃静组（32例），疗程6周。采用阳性症状和阴性症状量表，副反应量表评定临床疗效和不良反应。结果治疗6周末，阿立哌唑组显效率为68.8%，有效率为87.5%，奋乃静组分别为62.5%和81.3%。阳性症状和阴性症状量表评分两组总分、各因子分治疗6周末均较前有极显著降低。阿立哌唑组的肌张力增高、震颤、静坐不能和体质量增加等不良反应发生率显著低于奋乃静组，阿立哌唑组阴性症状分较奋乃静组下降更显著。结论阿立哌唑治疗酒精所致精神障碍疗效显著，安全性高，依从性好。刘渝斌.阿立哌唑与舒必利治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的临床对照研究[18]：阿立哌唑治疗甲基苯丙胺所致精神障碍，可显著改善入院后早期控制幻觉、妄想等精神病性症状，且椎体外系反应和体重增加较少，依从性、耐受性均较好。
7治疗器质性精神障碍
有研究报道对于伴有精神症状的痴呆患者2~15mg/d的阿立哌唑能改善患者的临床症状[19]。陈姝[20]等将12例脑器质性精神障碍患者（男7例，女5例。脑外伤所致精神障碍6例，脑血管疾病所致精神障碍2例，癫痫所致精神障碍4例）阿立哌唑使用2周后的BPRS分值就明显下降，但高剂量组（25mg/d）起效时间与低剂量组（10~15mg/d）相似。对于其耐受性来说，阿立哌唑在10~20mg/d时患者可很好耐受。董勇[21]等将72例脑外伤所致精神障碍患者随机分为阿立哌唑组和氟哌啶醇组，研究显示，在治疗脑外伤所致的精神障碍时，阿立哌唑有效率与氟哌啶醇比较，差异无统计学意义，但在改善兴奋、情绪症状方面奇效时间明显优于氟哌啶醇，且其不良反应发生率低于氟哌啶醇。认为治疗脑外伤所致精神障碍可首选阿立哌唑。临床治疗脑器质性疾病所致精神障碍选用抗精神病药物时应慎重，应选用不良反应小、能改善认知功能、并能避免加重原发疾病的药物。阿立哌唑治疗脑器质性精神障碍有明显的疗效，不良反应少，安全性高，能改善认知功能[22]，值得临床考虑使用。
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