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摘要：大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，机体多种炎症因子的变化与大肠肿瘤的发生密切相关。白细胞介素17家族细胞因子是一类重要的炎性因子，与其相关的多种信号通路在大肠肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色。本文就IL-17信号通路在大肠癌发生发展中的分子机制展开讨论，阐述IL-17信号通路在大肠癌发生发展中的作用。
关键词：白细胞介素17；大肠癌；促进
本文引用格式：徐槐,刘朝奇,吴发明,等.IL-17在大肠癌发生发展中作用的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):90-91.
Research Progress on the Role of IL-17 in the Development of Colorectal Cancer
XU Huai1,LIU Zhao-qi2,WU Fa-ming1,JIN Jin-lian1*
(1.Third Clinical Medical College of Three Gorges University▪GuoYao Gezhouba Group Central Hospital，Yichang Hubei;2.Hubei Key Lab of Tumor Microenvironment and Immunotherapy of China Three Gorges University,Yichang Hubei)
ABSTRACT:Colorectal cancer is one of the most common malignancies.The changes of various inflammatory factors in the body are closely related to the occurrence of colorectal cancer.Interleukin-17 family cytokines are a class of important inflammatory factors,and their related signaling pathways play an important role in the development of colorectal tumors.This article discussed the molecular mechanism of Interleukin-17 signaling pathway in the development of colorectal cancer,and elaborated the role of Interleukin-17 signaling pathway in the development of colorectal cancer.
KEY WORDS:IL-17;Colorectal cancer;Promotes
0引言
白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)家族细胞因子是一类新发现的炎性因子，它既可以通过诱导IL-6及G-CSF等细胞因子的表达介导机体的先天性免疫反应，同时也可以通过Th1和Th2细胞毒性T淋巴应答参与机体的适应性免疫反应过程，作为连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，IL-17可通过多条信号通路参与包括大肠癌在内的多种疾病的发展过程[1,2]。大肠癌是一种常见的肠道恶性肿瘤性疾病，它的发生与饮食结构的改变、肠道菌群的失调以及肠道粘膜完整性的破坏等多种因素密切相关。而近来，关于IL-17在大肠癌发生发展中的作用越来越受到人们的关注。
1IL-17的生物学功能
IL-17家族细胞因子是一类重要的促炎性细胞因子，目前发现的IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E及IL-17F 6个家族成员，但目前研究得较多的是IL-17A[2]。IL-17由155-197个氨基酸构成，分子量约为20-30kDa，当IL-17 N端的第23个氨基酸被剪切后，其既可以借助二硫键共价结合形成为同源二聚体发挥作用，也可以以寡聚体的形式发挥作用[3,4]。
IL-17与多种恶性肿瘤性疾病的发生发展密切相关，它能通过影响细胞的增殖、促进血管的生成及炎性细胞的聚集和活化等多种机制促进肿瘤的发展[1]。大肠癌是一种病因复杂且常见的恶性肿瘤性疾病，随着人类饮食结构的变化及其它理化因素的影响，大肠癌患者人数逐年增加且正朝着年轻化的趋势发展，IL-17在其发生发展中的作用越来越受到众多学者的关注。
2IL-17家族与大肠癌的关系
IL-17家族细胞因子功能复杂，它不仅参与了机体的免疫应答过程，而且在肿瘤的发生过程中也扮演着重要的角色，其中就包括大肠癌。最近就有研究发现，在小鼠种植大肠癌细胞后，其血清及肿瘤组织中IL-17A的浓度明显增加了，而且在炎症相关的大肠癌小鼠模型中，肿瘤组织中IL-17 mRNA的表达水平显著高于炎症组织中的表达水平，当使用IL-17抗体时可以显著抑制柠檬酸杆菌诱导的小鼠大肠肿瘤的发生[5-7]。因此，肠道的慢性炎症被认为与大肠癌的发生发展密切相关,而IL-17家族细胞因子在介导肠道慢性的同时也能通过多种信号通路参与调节大肠癌的进展过程。
2.1IL-17/PD-1信号通路
程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1,PD-1)是T细胞表面表达的一种抑制受体，其主要功能是通过抑制T细胞活化来维持外周耐受性，PD-1受体与其配体PD-L1或者PD-L2结合后能够促进细胞毒性T细胞的凋亡及增强Treg细胞的存活。在癌症患者中，PD-1在其T细胞表面呈异常高表达状态，并且PD-L1在癌细胞中也过度表达，当PD-1与PD-L1相结合后可以构成免疫抑制信号而使癌细胞逃避T细胞的免疫监视，从而发生免疫逃逸；此外，癌细胞表达的PD-L1还可直接诱导表达PD-1的抗原特异性效应T细胞的死亡[8]。而在体外实验中，人类大肠癌细胞系被IL-17刺激后，其表达的PD-L1蛋白水平明显增加;而用蛋白激酶(protein kinase B,AKT)抑制剂处理被IL-17刺激的大肠癌细胞系后，发现PD-L1蛋白质的表达则受到了明显抑制[9]。因此，Th17可能通过上调PD-L1的表达而抑制T细胞的活化从而促近大肠癌细胞的免疫逃逸而促进大肠癌的发展。
2.2IL-17/ERK信号通路
细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)是一种调节细胞增殖和分化的中枢信号原件，其核易位被认为与肿瘤的发生息息相关[10]。有研究发现，gankyrin在难治性炎症性肠病组织中的表达明显增加，且认为gankyrin与炎症性肠病的活动性有关；同样gankyrin在炎症相关性大肠癌组织中的表达也显著增加，并且gankyrin的缺失会降低大肠肿瘤的发生。而在炎症性肠病患者中，IL-17A mRNA的表达水平与gankyrin的表达水平有明显相关性，实验中也发现gankyrin的缺失会导致ERK及IL-17A的表达水平下降，而肠道的慢性炎症是大肠癌发生的重要危险因素[11]。一方面，IL-17可以激活大肠癌细胞系HT-29的ERK1/2信号通路，而ERK1/2可以增加IL-17下游基质金属蛋白酶9基因的表达，而金属蛋白酶家族是由能够分解细胞外基质的酶组成，可以通过促进MMP-9的分泌来降解和破坏基底膜进而促进癌细胞的浸润侵袭，从而促进肿瘤的生长和扩散[12,13]；另一方面，IL-17可以通过促进ERK1/2的活化进活化胎盘表达转录因子1(Placenta-expressed transcript 1,PLET1)的表达[14]。PLET1是一种糖皮质磷脂酰肌醇锚定的表面蛋白，PLET1的过量表达可以促进细胞的分化[15]。总所周知，肿瘤的发生是细胞异常分化的结果。以上研究表明，IL-17A可以通过激活ERK来促进大肠癌的发生[16]。
2.3IL-17/STAT3信号通路
信号转导和转录激活因子(Signal transducers and activators of transcription,STATs)既是细胞质信号蛋白，又是具有多种靶基因(包括致癌基因和肿瘤抑制因子)的核转录因子[17]。STAT3是STATs家族的一个重要组成部分,其在肠道粘膜再生和炎症相关性大肠癌的发展过程中扮演着重要的角色[18]。核因子(Nuclear factor kappa B,NF-κB)是位于细胞质中是一种转录因子,被认为与肿瘤细胞的凋亡、细胞周期控制和分化有关[19]。STAT3的磷酸化可以促进大肠癌的发展，而IL-17可以介导STAT3的磷酸化，但NF-κB的拮抗剂BAY11-7082不仅可以抑制STAT3的磷酸化，而且还可以抑制大肠癌细胞的增殖[16,20]。因此，IL-17可以通过NF-κB的活化来介导STAT3的磷酸化进而促进大肠癌的发展。
2.4IL-17/p47phox信号通路
活性氧是机体重要的中间代谢产物，其在体内的异常积聚与恶性肿瘤的发生密切相关[21]。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶是机体活性氧的重要来源，p47phox是NADPH酶系的一个重要组成部分，对激活NADPH氧化酶起着至关重要的作用。研究发现，在p47phox缺失的小鼠中，由氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的大肠癌的形成受到了明显的抑制；总所周知，IL-23可以促进IL-17的分泌，但在p47phox缺失的小鼠中，其IL-23/IL-17信号通路被明显阻断了，因此认为IL-23/IL-17轴的破坏可以抑制p47phox缺失的小鼠大肠肿瘤的形成[6]。相反可以认为IL-23/IL-17轴可以通过p47phox促进大肠癌的发生。
2.5IL-17介导其它信号通路
肠道菌群是机体的一个复杂组成部分，其稳态在促进营养物质的吸收、维持肠道正常生理功能、调节机体免疫以及拮抗病原微生物定植等方面发挥着重要作用。大肠杆菌(E.coli)和易感肠毒素拟杆菌(ETBF)是肠道菌群中的两个重要组成部分。研究表明，含有负责编码合成大肠菌素的聚酮合成酶(pks)基因的大肠杆菌可诱导DNA的损伤，并可诱导AOM处理IL-10缺陷的小鼠发生结肠肿瘤；而ETBF可诱导ApcMin/+小鼠发生结肠肿瘤。有研究[23]发现，在炎症性肠病患者粪便中E.coli的量与患者血清中IL-17的浓度成正相关，并且ETBF与pks+大肠杆菌在共同诱导大肠肿瘤发生的过程中，IL-17的缺失会降低肿瘤的发生，而且发现仅IL-17的单独作用似乎不能解释大肠肿瘤的发生，因此可以认为ETBT和pks+大肠杆菌的早期共同作用诱导IL-17的分泌，共同参与大肠肿瘤的发生[24]。
骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是由未成熟的髓样细胞和髓样祖细胞组成的异质性细胞[25]。而IL-17可以激活STAT3信号通路，STAT3信号通路则可以进一步调控CXC趋化因子配体-1(CXCL1)、环氧化酶-2(Cox-2)、S100A8/9以及IL-1b等炎症因子的表达，进而使未成熟的髓细胞向MDSCs等癌前髓细胞转化；并且IL-17在MDSCs的聚集过程中也发挥着重要的作用[20,26]。而Zhang等[27]发现IL-17可以通过提高MDSCs的水平来促进炎症相关性大肠癌的发生。
干细胞抗原1（stem cell antigen1,Sca-1）是正常干细胞的表面标志物。在体外实验中发现IL-17可以刺激Sca-1的活化，而与膜结合的IL-17可以使大肠癌细胞更快的进入细胞周期的G2/M期，从而缩短大肠癌细胞的细胞周期进程[28]。因而可以认为IL-17通过活化Sca-1信号通路而促进大肠癌的发生。
3展望
大肠癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，积极探索大肠癌发生发展过程中可能存在的机制，以帮助患者早发现、早诊断、早治疗是我们迫切需要解决的问题。IL-17不仅在肠道的慢性炎症中发挥着重要的作用，而且在大肠癌的发生发展过程中扮演着重要的角色，但IL-17在慢性炎症向大肠癌发生中的分子机制仍在研究中，而且有报道IL-17能通过促进干扰素γ的分泌等机制抑制大肠肿瘤的发生[29]。因而，IL-17相关信号通路在大肠癌中作用机制的深入研究将对临床结肠癌的早期诊断、治疗以及预后判断具有重要的意义。
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