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摘要：特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）是原发性肾病综合征最常见的病理类型之一，是由于上皮下免疫复合物沉积和局部补体激活导致的足细胞损伤和蛋白尿的一种肾小球疾病。近年来新型免疫抑制剂他克莫司治疗IMN的疗效得到广泛证实，但仍存在复发率高、费用昂贵的问题。张翥教授将中医辨证论治理论与膜性肾病病理生理特点相结合，认为IMN的基本病机为气虚血瘀，肾络瘀阻，治以益气活血为主，在使用小剂量他克莫司的基础上，用自拟益气活血方辨证加减，病证结合，分期而治，极大的减少了IMN的复发与治疗费用，取得了很好疗效。
关键词：张翥教授；特发性膜性肾病；益气活血方；他克莫司；临证经验
本文引用格式：祝红兴,李小艳,张翥.张翥教授分期治疗特发性膜性肾病的经验浅析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):262-263.
0引言
特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）是原发性肾病综合征最常见的病理类型之一，其典型的病理特征表现为上皮下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚，其临床表现主要表现为肾病综合征或无症状蛋白尿，部分患者可伴有血尿、高血压和肾功能损害。我国特发性膜性肾病占原发性肾小球肾炎的比例约为9.89%[1]，IMN患者有1/3患者在5-10年内进入终末期肾脏病。张翥教授是华中阜外医院肾内科主任，华西医院肾病博士，国家Ⅱ级教授，从事中西医肾病临床、科研、教学40余年，学研俱丰，对IMN的诊治进行了深入研究，形成了自己的独特见解，笔者有幸跟诊师张翥教授，受益匪浅，现将治疗IMN的经验总结如下:
1基于气虚血瘀，肾络瘀阻的基本病机自拟益气活血方
中医无IMN病名的记录，根据其临床表现，多将其归属于“水肿、尿浊、虚劳”等范畴。《素问遗篇·刺法论》云：“正气存内，邪不可干”，《素问·评热病论》云：“邪之所凑，其气必虚”，《素问·上古天真论》云：“五八，肾气衰，发堕齿槁”，老年患者素体肾气亏虚，是IMN好发于老年患者的主要原因。肾脏是人体血流最丰富的的器官之一，含有大量的毛细血管网，最容易受到血流动力学的影响，中医认为“气为血之帅，血为气之母”，气能行血，气虚则行血无力，瘀阻脉络，肾络不通，以致疾病经久不愈。IMN患者素体肾气亏虚，肾络瘀阻，复感外淫六邪、疫疠之邪等，久病正气愈虚，邪气或由气入血,血伤入络,或经脏之邪扩散入络，从而影响络中气、血、津的正常流注输布,而产生气滞、血瘀、痰凝等症候变化，使病情错综复杂。气虚血瘀，肾络瘀阻贯穿IMN发生发展的始终，也是病情加重的内在因素。
张翥教授在气虚血瘀，肾络瘀阻基本病机的基础上提出益气活血化瘀为基本治则，并结合中药现代药理学作用机制自拟益肾活血方。方中重用黄芪为君药，补中益气，升阳利水，川芎为臣药，活血化瘀通络，黄芪、川芎合用，可增强补中益气，利水化湿，活血消肿之效，白术健脾益气利水，白芍养血敛阴，积雪草清热利湿为佐使药，既助君药利水之功，又防诸药温燥之性。五药合用，寒热平调，共奏补气活血之功。现代药理研究显示黄芪含有皂甙、黄酮、多糖等多种药效成分，可抑制内质网应激，降低肾组织转化生长因子（TGF-β1）、Toll样受体4（TLR4）等相关信号因子的表达，从而减轻肾小球内膜病理变化，改善肾脏纤维化，抑制系膜增生，改善肾小球血管内皮功能，减少蛋白尿，保护肾功能[2-3]；川芎主要成分为阿魏酸哌嗪，可以发挥抗血小板聚集及抑制纤维蛋白合成的作用，预防血栓的形成，促进血管扩张，改善肾脏灌注，保护肾功能，还可以通过减少肾小球上皮下免疫复合物沉积，抑制肾小球基底膜增厚，发挥减轻足细胞损伤的作用[4]。白术主要有效成分为多糖，具有抗氧化、调节免疫的功能，可降低免疫炎性因子IL-6、TNF-α、氧化应激相关因子SOD、MDA的水平，减轻肾脏损伤[5]。白芍主要成分为白芍总苷，可通过抑制MCP-1、TNF-α等因子的表达，抑制炎症反应，同时可以抑制氧化应激，抑制肾脏纤维化，延缓肾小球硬化的进展，保护肾功能[6]；积雪草的活血作用尤为显著，主要有效成分为三萜类、其苷类、生物碱等，可调节TGF-β1的表达，显著减少胞外基质合成与分泌，延缓肾脏纤维化[7-10]。
2中西并重，病症结合，分期论治
张翥教授在运用中医中药理论的同时注重现代医学关于IMN治疗的研究进展，强调各取所长，优势互补。2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南建议对于不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐环孢素(CsA)或他克莫司(FK506)治疗。他克莫司（FK506）是从一种链霉素株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，属于钙调神经磷酸酶抑制剂范畴，不仅可以通过抑制钙调神经磷酸酶发挥抑制T细胞的活化作用[11]，而且可以与肾小球足细胞瞬时受体电位阳离子通道蛋6(transient receptor potential cation channel 6，TPRC6)结合，减少钙离子内流，减轻足细胞损伤，发挥非免疫抑制作用。研究显示使用他克莫司单药治疗IMN6个月的总缓解率为76.7%，明显高于使用激素联合CTX治疗组的64.6%，而12个月时两组的总缓解率分别为80%与82%，二者无明显差异，且他克莫司单药组的不良反应发生率也低于CTX组[12]。张翥教授根据IMN西医病理生理特点与中医基本病机选用他克莫司联合益气活血方临证加减治疗，将IMN治疗阶段分为诱导缓解期，减量期及维持期，中西并重，病症结合，分期论治，以达到早期缓解，减少复发，降低成本的目的。
诱导缓解期：本期患者病情较重，常表现为典型的肾病综合征，大量蛋白尿，24h尿蛋白定量>3.5g，低白蛋白血症，血浆白蛋白<30g/L，高脂血症及高度浮肿。此时他克莫司的使用原则为“起始量足”，应使用有效剂量的他克莫司以达到早期缓解的目的。2012年KDIGO临床实践指南推荐他克莫司0.05~0.075mg/(kg·d)，分两次口服，每12小时1次。他克莫司作为一种新型的免疫抑制剂，费用昂贵，张翥教授从减少患者经济负担的角度出发，在使用小剂量他克莫司的同时应用五酯软胶囊，五酯软胶囊是一种常用的保肝药物，主要成分为五味子甲素，研究发现五酯软胶囊可以显著提高他克莫司的血药浓度，提高生物利用度，减少他克莫司使用剂量，从而减低患者经济负担[13-14]。他克莫司属于窄治疗窗药物，血药浓度过高发生肾毒性、神经毒性、高血糖等副作用的几率增加，血药浓度过低又达不到治疗效果，张翥教授在大量临床研究的基础上[15-16]，根据自己的临床经验，认为把血药浓度维持在4-8ng/mL之间，可有效发挥作用的同时减少副作用的发生。张翥教授治疗IMN使用他克莫司初始剂量为0.03-0.05mg/kg·d，同时联合五酯软胶囊1粒tid，这时还应考虑CYP3A5基因型对血药浓度的影响，根据CYP3A5基因型分型选择合适的剂量，由于他克莫司在体内主要由细胞色素P450(CytochromeP450，CYP)3A亚家族代谢，不同基因型对药物的敏感性不同，故给予相同剂量时，血药浓度有显著差异[17]，研究显示不同个体在口服相同剂量的他克莫司后血药浓度可相差10倍以上[18]。CYP3A5基因型*3/*3型（慢代谢型）患者血药浓度/剂量比显著高于*1/*3型（中间代谢型）和*1/*1型（快代谢型）[19]。因此在初始应用他克莫司时，对于CYP3A5基因型*3/*3型（慢代谢型）患者，可单用他克莫司0.03-0.05mg/kg·d，但无论哪种基因类型，服药1周后都应检测他克莫司血药浓度，及时调整用法用量，以维持血药浓度在4-8ng/mL之间。张翥教授团队临床研究发现[20]，早期应用益气活血方联合他克莫司相对于单用他克莫司具有更高的缓解率，应注意的是此时使用益气活血方应重用黄芪补气，药物组成为黄芪60g，川芎20g，白术20g，白芍20g，积雪草30g，热毒炽盛者可加金银花20g，连翘15g，板蓝根15g，阴虚火旺者可加用生地20g，知母15g，丹皮15g，若使用他克莫司引起恶心呕吐者可加生姜10g，茯苓15g，厚朴15g。
减量期与维持期：减量期与维持期的治疗原则为“缓慢减量，长时间维持”，当患者持续1个月24小时尿蛋白定量<0.5g时，他克莫司开始规律减量，每月减0.5mg，减量至隔日0.5mg后维持治疗3个月无复发后停药，停药后进入单用益气活血方维持阶段。减量期与维持期面临的首要问题是复发，研究显示引起肾病综合征复发的主要因素为感染、免疫抑制剂减量过快、饮食、劳累和情绪等[21]，感染是引起复发的首要因素，特别是呼吸道感染，此时要嘱咐患者避免感染、劳累，避免以上加重因素减少复发。若合并重症感染时，应停用他克莫司，待感染控制后再给予他克莫司治疗。中药在维持疗效、减少复发方面起着至关重要的作用，中医认为肺主气，司呼吸，为人身之藩篱，肺为娇脏，肺气虚则易感受外邪，在应用益气活血方的基础上加用补肺益气固表药物，如防风、蝉衣、黄芪、白术等，也可使用中成药玉屏风散，预防上呼吸道感染的发生。
3典型医案
王某，男，40岁，初诊时间2018年5月12日，主诉：眼面部及双下肢浮肿1月余，患者1月余前无明显诱因出现颜面部及双下肢浮肿，未予重视及处理，后水肿逐渐加重，今为求系统诊治至华中阜外医院就诊，查尿常规：蛋白：3+，隐血：-；血生化：血肌酐68umol/L，尿素3.1mmol/L，血浆白蛋白：21g/L；24h尿蛋白定量10.1g；行肾穿刺病理结果提示：膜性肾病II期，CYP3A5基因型*1/*3型。症见：眼面部及双下肢重度浮肿，倦怠乏力，少气懒言，语音低微，动则气促，自汗，腰酸乏力，食少便溏，舌淡苔薄白，舌下脉紫，脉细涩。中医诊断:水肿，辨证:脾肾气虚，肾络瘀阻；西医诊断：膜性肾病II期；给予他克莫司胶囊（1mg，po，bid），五酯软胶囊（1粒，po，tid）；中医治法:健脾补肾，活血通络；方药：黄芪60g，白术20g，川芎20g，白芍20g，积雪草20g，茯苓20g，泽泻20 g。30付，每日1付，水煎服，早晚分服。1周后测他克莫司血药浓度7.2ng/mL,以上药继服。
2018年6月10日复诊，24h尿蛋白定量3.8g，血浆白蛋白：32g/L，眼面部及双下肢轻度浮肿，腰酸、自汗缓解，乏力明显改善，饮食睡眠可，舌淡苔薄白，脉细涩，继续前方案治疗；2018年7月9日三诊，24h尿蛋白定量1.8g，血浆白蛋白：37g/L，眼面部及双下肢浮肿消退，无明显不适，舌淡苔薄白，脉沉细，以上方去茯苓、泽泻继服，西药方案不变。2018年8月11日四诊，24h尿蛋白定量0.4g，血浆白蛋白：42g/L，诸症皆除，后他克莫司逐渐减量，每月减0.5mg，中药继服。后每月复查，2019年3月11日因感冒复发，24h尿蛋白定量2.8g，血浆白蛋白：40g/L，他克莫司剂量为隔日0.5mg，症见：咳嗽，咳黄粘痰，声音嘶哑，咽干咽痛，口干口渴，扁桃体II度肿大，西医治疗方案不变，中药益气活血方加金银花20g，连翘15g，板蓝根15g,15付，每日1付，水煎服;半月后复查，诸症皆除，24h尿蛋白定量0.3g，他克莫司及益气活血方继服；后规律复查未复发，2019年5月11日停用他克莫司，益气活血方维持服用至今未复发。
按：本案患者中年男性，发病急，病程短，符合典型的肾病综合征表现，肾穿刺提示膜性肾病II期，症状、舌质、脉象均符合气虚血瘀的表现，患者水肿较甚，加用茯苓、泽泻健脾利水消肿，该患者CYP3A5基因型*1/*3型，属于中间代谢型，在使用小剂量他克莫司的同时加用五酯软胶囊，1周后查血药浓度维持在正常范围，治疗2月后部分缓解，3月后完全缓解，他克莫司减量阶段出现复发，益气活血方加用金银花，连翘，板蓝根清热解毒，纠正感染因素后，尿蛋白降至正常水平，后未复发。张翥在中医辨证论治理论指导下，结合西医膜性肾病病理生理特点，中西并重，优势互补，运用小剂量他克莫司联合益气活血方辨证施治，病症结合，分期论治，在临床中取得了很好疗效，值得在临床中广泛推广运用。
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