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摘要：癫痫是神经科较为常见的一种临床综合征,其中经规范抗癫痫治疗后仍难以控制其发作的癫痫称为难治性癫痫,随着神经相关学科的发展,癫痫的治疗趋向于多样化,现就近年来国内外对难治性癫痫的病因、诊断、治疗等方面的进展情况加以综述。
关键词：难治性癫痫；病因；治疗
本文引用格式：刘琛俐,廖祥萍,刘南海.难治性癫痫的诊治进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):129-130.
Progress in Diagnosis and Treatment of Intractable Epilepsy
LIU Chen-li1,LIAO Xiang-ping1,LIU Nan-hai2*
(1.Gannan Medical College,Ganzhou Jiangxi;2.Department of Neurology of the second affiliated Hospital,Ganzhou Jiangxi)
ABSTRACT:Epilepsy is a common clinical syndrome in neurology department,in which seizures,which are still difficult to control after standardized antiepileptic treatment,are called refractory Epilepsy.With the development of neurorelated disciplines,the treatment of Epilepsy tends to be diversified.In this paper,the progress in the etiology,diagnosis and treatment of refractory Epilepsy at home and abroad in recent years is reviewed.
KEY WORDS:Intractable Epilepsy;Etiology;Treatment
0引言
癫痫(epilepsy)是神经科较为常见的一种慢性疾病，多种病因可使神经元异常放电而导致癫痫发作，根据异常放电来源部位差异，可有不同的表现形式。全球有大约7000多万的癫痫患者，且每年有240万的新发病例[1]。我国约有900万癫痫患者，且每年发病率为4.44％。随着时间的推移，其患病人数还在不断增多，其中2/3的患者经正规抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)治疗后发作可得到完全控制或明显减少，但仍有1/3的患者频繁发作，这称之难治性癫痫(refractory epilepsy，RE)[2]。因此，RE给患者及家庭带来严重的精神压力及经济负担。近年来，国内外学者对RE的病因及诊断及治疗方面进行了深入的探索，现将其综述如下。
1RE的病因
1.1基因变异
越来越多的研究表明，遗传学因素在RE的发生发展中具有重要的作用。近年来，多项遗传学研究表明[3-5]，STXBP1、SCN1A、GNAO1等基因突变可导致大田原综合征、West综合征、Dravet综合征等难治性癫痫综合征。
1.2脑组织病变
海马硬化、局部大脑皮质发育不良、结节性硬化、脑实质损伤、颅内肿瘤等颅内病变为RE的常见病因。有报道显示反复部分性继发全面性发作的RE，均存在进行性海马硬化，随访发现海马容积较正常减少了一半，且局部皮层发育不良也较常见[6-7]。
1.3脑内存在多耐药基因
早年国外学者提出了多药耐药(multi-drug resistance，MDR)的概念，目前耐药性的机理仍不明，认可度较高的是膜外基质转运蛋白通过降低预定目标的AEDs的浓度而引起RE。多篇文献报道提出[8-10]耐药性与MDR基因编码的糖蛋白(Pgp)密切相关。癫痫发作使血脑屏障受损，引起细胞内Pgp高表达，充当第二道屏障，同时多种AEDs也被泵出了细胞外，降低了药效。
2RE的诊断
RE的诊断需要根据患者病史、治疗过程具体判断，但一定要除外其他因素引起的RE。例如诊断错误，或者由于选药错误或联合用药不合理导致的医源性难治，或者由于患者的依从性差导致的疗效不佳等。根据国际抗癫痫联盟对RE的定义[11]，诊断RE的前提必须是进行合理用药治疗后无法控制发作。在怀疑病人有药物抵抗的情况时，对癫痫的重新评估和排除非癫痫发作至关重要[12]。
3RE的治疗
3.1AEDs治疗
3.1.1传统AEDs治疗
如丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等。
例：丙戊酸钠(sodium valproate)是临床上常用的一种传统的可通过血脑屏障AEDs，多由丙戊酸(volproic acid VPA)合成而来，主要通过以下方面发挥作用[13]：VPA通过影响γ-GABA的关键酶活性来升高γ-GABA的水平；通过降低脑组织中谷氨酸水平来降低神经兴奋性；通过阻滞脑细胞的钠钾通道降低动作电位幅度，减慢神经传导速度。
3.1.2新型AEDs治疗
有些已经广泛用于临床，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁等，但还有些药物仍在临床试验阶段[14]，如布瓦西坦、唑尼沙胺、拉科酰胺、氨己烯酸等，仍需进一步研究证实其有效性及安全性。
例：左乙拉西坦是一种临床上应用较多的新型AEDs，通过结合突触或神经内分泌细胞中突触囊泡蛋白发挥作用。多项研究显示左乙拉西坦组控制发作有效的癫痫患者比例、完全缓解率亦显著高于安慰剂对照组[15-16]。
3.2外科手术治疗
在各种非药物治疗方法中，癫痫外科手术是目前可能治愈RE的最有效的方式[17]。手术可分为脑叶切除术(局灶性病灶切除术、大脑半球切除术、多脑叶切除术等)及致痫区孤立术(大脑半球切开术、胼胝体切开术、额颞叶孤立术等)。
3.2.1局灶性病灶切除术
当出现了脑肿瘤、局灶性皮层发育不良(FCD)、血管畸形(动静脉畸形、海绵状血管瘤)等明确病灶，且该病灶与发作起源部位紧密相关时，应首先考虑行局灶性病灶切除术。成人最常见的RE便是颞叶癫痫，颞叶切除术被广泛认为是所有癫痫手术中疗效最确切、效果最佳的局灶性病灶切除术式[18]。
3.2.2胼胝体切开术
胼胝体切开是将异常放电局限在一侧并阻止其向对侧大脑半球传导，从而控制癫痫发作，近年研究表明，其主要是针对特发性全身性癫痫、全身性强直等RE效果较好[19]。虽然胼胝体切开术的安全性被学者们认可，但也出现了各种术后并发症，如言语障碍、硬膜下积液、急性失连综合征及裂脑综合征等[20]。
3.3迷走神经刺激术(Vagus Nerve Stimulation，VNS)
VNS是通过将脉冲发生器植入患者的胸部并间断提供电流刺激迷走神经，提高癫痫发作阈值。临床上通常刺激左侧颈部的迷走神经，一般较少影响到心脏功能。目前VNS治疗RE的机制不明，主要有两方面假说[21]：直接联系学说：VNS经传入刺激信号通过蓝斑、孤束核等相关结构升高癫痫发作的阈值而发挥作用；递质学说：VNS通过分别升高抑制性神经递质和降低兴奋性神经递质的水平控制症状。而这两种学说仍待证实。大量的病例结果显示[22-23]，VNS不仅能有效控制癫痫发作，而且长期刺激能够改善RE患者的认知等高级功能和焦虑、抑郁等精神伴发症。
3.4生酮饮食(Ketogenic Diet，KD)
生酮饮食疗法就是高脂低糖饮食方案，主要适用于不能耐受药物不良反应及手术的RE患者，它通过模仿机体饥饿状况下酮体提供能量而发挥作用，具体机制尚不确切，可能的是谷氨酸代谢机制，其通过降低门冬氨酸水平，使得谷氨酸升高，γ-GABA相应增多，从而抑制癫痫发作。国内外学者进行多项研究表明生酮饮食治疗RE是安全可靠的，且对于局灶运动性发作、不典型失神、全身强直等发作都有效[24-25]。
3.5干细胞治疗
近年来有研究表明干细胞治疗在癫痫治疗中已取得了较好的效果[26-28]。具体机制不明，但可能有以下方面：①补充替代：移植的干细胞通过增殖、分化可替代补充丢失的神经元，修复受损的神经系统[29]；②纠正神经递质失衡：移植的细胞可分化为GABA能神经元，从而纠正脑内兴奋性/抑制神经递质失衡[27]；③调节免疫炎症：研究发现癫痫发作会产生区域性神经炎症反应[30]，近年来，多项动物实验研究表明[31]，干细胞可以通过多种方式下调脑内炎症因子水平，进而产生抗癫痫效应。但以上仍需大量临床研究支持。
4总结
目前，RE的病因学仍待进一步探索，诊断RE是一个复杂的过程，需要综合分析，而RE的治疗日趋多样化，我们要紧跟时代步伐、权衡利弊，了解每种方法的适应症、有效性及安全性，为每一位患者制定有效的治疗方案，在改善症状的同时，进一步提升患者的生活品质。
参考文献
[1]Moshe SL,Perucca E,Ryvlin P,et al.Epilepsy:new advances[J].Lancet,2015,385(9971):884-898.
[2]Berg AT.Vickrey BG,Testa FM,et al.How long does it take for Epilepsy to become intractable?A prospective investigation[J].Ann Neurol,2006,60(1):73-79.
[3]刘梅歌,李亚静,赵春维.突触融合蛋白结合蛋白l基因与癫痫性脑病的研究进展[J].癫痫杂志,2018,4(5):421-425.
[4]Wang J,Lin ZJ,Liu L,et al.Epilepsy-associated genes[J].Seizure,2017,44:11-20.
[5]Mc Tague A,Howell KB,Cross et al.The genetic 1andscape of the epileptic encephalopathies of infancy and childhood[J].Lancet Neurol,2016,15(3):304-316.
[6]Duncan JS.Seizur-induced neuronal injure:Human data[J].Neurology,2012,59(suppl 5):s 1 5-20.
[7]孙基栋,王丹丹.难治性癫痫172例临床病理分析[J].中华神经外科杂志,2010,26(6):494-496.
[8]Mubeen Janmohamed,Martin J.Brodie,Patrick Kwan,Pharmacoresistance-Epidemiology,Mechanisms,And Impact On Epilepsy Treatment[J].Neurophar macology,2019,9(24):1077-1100.
[9]冷慧,梁乐,付静.多耐药基因1及多药耐药相关蛋白1在雷帕霉素靶蛋白相关性难治性癫痫病变中的表达与细胞分布[J].临床与病理杂志,2018,38(6):1195-1201.
[10]Tishler DM,Weinberg KI,Hinton DR,et al.MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy[J].Epilepsia,1995,36:1-6.
[11]洪桢,洪震,周东.耐药性癫痫的定义:国际抗癫痫联盟治疗策略委员会专项工作组统一提案[J].中华神经科杂志,2010,43(7):487-492.
[12]Asadi-Pooya AA,Sperling MR.Epidemiology of psychogenic nonepileptic seizures[J].Epilepsy Behav,2015,46:60-65.
[13]刘全乐,李天富,王保国.丙戊酸钠神经保护作用机制及其应用研究[J].首都医科大学学报,2017,38(3):365-371.
[14]王栋梁,宋海栋,许可,等.新型抗癫痫药物临床应用研究[J].中国医学科学院报,2019,41(4):566-571.
[15]Wu XY,Hong Z,Wu X,et al.Multicenter double-blind,randomized,placebo—controlled trial of levetiracetam as add—on therapy in Chinese patients with refractory partial—onset seizures[J].Epilepsia,2009,50(3):398-405.
[16]Fang Y,Wu X,Xu L,et al.Randomized—controlled trials of levetiracetam as an adjunctive therapy in epilepsy of multipie seizure types[J].Clin Neurosci,2014,21(1):55-62.
[17]吴海洋,张新定.低级别胶质瘤伴局灶性脑皮质发育不良的癫痫患者手术治疗[J].癫痫杂志,2019,5(4):276-279.
[18]周武涛,崔丙周,王博,等.前颞叶切除术治疗顽固性癫痫相关并发症临床分析[J].中国实用神经疾病杂志,2016,19(15):128-129.
[19]赵海洋,秦书彦.胼胝体切开术对难治性癫痫患者的影响研究[J].现代医药卫生,2019,35(2):280-281.
[20]任义,邵翙,范吉康,等.胼胝体切开术后非癫痫症状随访结果分析[J].中国实用神经疾病杂志,2017,20(20):59-62.
[21]中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.迷走神经刺激术治疗癫痫的中国专家共识[J].中国医师杂志,2015,17(7):967-968.
[22]赵市伟,史有才,魏成,等.迷走神经刺激术治疗难治性癫痫3例[J].神经损伤与功能重建,2019,14(1):15-18.
[23]范世莹,王开亮,孟凡刚.迷走神经刺激术对认知影响的研究进展[J].中华神经外科杂志,2019,35(8):855-858.
[24]许海泉.生酮饮食治疗儿童难治性癫痫合并智力低下的研究[J].医学信息,2018.31(7):57-60.
[25]王静,陆韦,黄云,等.生酮饮食治疗31例儿童难治性癫痫的疗效观察[J].癫痫与神经电生理学杂志,2019,28(1):21-25.
[26]Cunningham M,Cho JH,Leung A,et al.hPSC-derived maturing GABAergic Interneurons ameliorate seizures and abnormal behavior in epileptic mice[J].Cell Stem Cell,2014,15(5):559-573.
[27]Lee H,Yun S,Kim IS,et al.Human fetal brain-derived neural stem/progenitor Cells grafted into the adult epileptic brain restrain seizures in rat models of Temporal lobe epilepsy[J].PLoS One,2014,9(8):el04092.
[28]Zanirati Q Azevedo PN,Marinowic DR,et al.Transplantation of bone marrow Mononuclear cells modulates hippocampal expression of growth factors in Chronically epileptic animals[J].CNS Neurosci Ther,2015,21(5):463-471.
[29]Lindvall O,Barker RA,Brustle O,et al.Clinical translation of stem cells in Neurodegenerative disorders[J].Cell Stem Cell,2016,10(2):151-155.
[30]Van Vliet E A,Aronica E,Vezzani A,et al.Neuroinflammatory pathways as treatment targets and biomarker candidates in epilepsy:emerging evidence from preclinical and clinical studies[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2017,44(1):91-111.
[31]邬晶新,王宇鑫,张宏云,等.间充质干细胞在治疗癫痫所致炎症反应中的作用研究进展[J].生物技术通讯,2019,30(1):104-108.
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