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摘要：妊娠期甲状腺功能异常为妊娠期常见的疾病之一，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）是甲状腺自身免疫性疾病的标志物。妊娠期妇女自身免疫力较低,更容易出现自身免疫性疾病，而甲减对妊娠结局及胎儿生长发育具有不良影响，TPOAb阳性在孕期最为常见，孕期TPOAb阳性有向临床甲减及亚临床甲减发展的趋势，本文对妊娠期甲状腺功能异常中的TPOAb阳性与妊娠结局及胎儿生长发育的相关性进行综述。
关键词：妊娠期；TPO抗体阳性；孕妇；甲状腺功能；妊娠结局；胎儿生长发育
本文引用格式：杨玲,郭海荣.妊娠期孕妇甲状腺过氧化物酶抗体阳性与妊娠结局及胎儿生长发育的相关性研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):53-54,56.
Study on the Correlation between the Positive of Thyroid Peroxidase Antibody and Pregnancy Outcome and Fetal Growth and Development in Pregnant women
YANG Ling1,GUO Hai-Rong 2
(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia;2.Department of Obstetrics and Gynecology,Baotou Inner Mongolia)ABSTRACT:Abnormal thyroid function during pregnancy is one of the common diseases during pregnancy.Anti-thyroid peroxidase antibodies(TPOAb)are used as markers of thyroid autoimmune diseases and can be detected in the serum of patients with Hashimoto’s thyroiditis,postpartum thyroiditis,and diffuse thyroidism.Women in pregnancy have low autoimmunity and are more likely to have autoimmune diseases.The reduction of A has adverse effects on the outcome of pregnancy and the growth and development of the fetus.TPOAb positive is most common during pregnancy,and TPOAb positive during pregnancy has a trend toward clinical reduction and subclinical reduction.This article reviews the correlation between TPOab positive and pregnancy outcome and fetal growth and development in abnormal thyroid function during pregnancy.
KEY WORDS:Pregnancy;TPO positive;Pregnant women;Thyroid function;Pregnancy outcome;Fetal growth and development
0引言
抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）是甲状腺自身免疫性疾病的标志物之一，它的作用机制通过抑制甲状腺过氧化物酶（TPO）活性，从而阻碍甲状腺激素合成，最终导致甲功紊乱，而甲状腺损伤后，TPO进一步暴露在自身免疫监视下，易产生较多的TPOAb，TPOAb的出现再一次加重了甲状腺自身免疫性损伤，所以TPOAb水平随着时间的推移而升高甲状腺滤泡受损程度越严重，目前认为TPOAb阳性和患病时间是导致自身免疫性甲减发生重要因素。妊娠期孕妇甲状腺功能异常对妊娠结局及胎儿生长发育的影响巨大，其中TPOAb阳性对妊娠结局及胎儿生长发育也有影响。
1甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）
甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）又称为甲状腺微粒体抗体，相应的甲状腺过氧化物酶（TPO）就是甲状腺微粒体的主要抗原成分[1]，甲状腺过氧化物酶为糖基化血红素蛋白，位于甲状腺滤泡上皮细胞膜的顶端，有催化活性，是合成甲状腺激素的重要因子，当甲状腺受到损伤时，甲状腺滤泡遭到破坏，TPO会暴露在外面，刺激机体产生TPOAb。TPOAb是通过与甲状腺过氧化物酶结合，从而抑制它的活性，阻碍甲状腺素合成，最终导致甲功紊乱[2]。进一步叠加作用，在甲状腺发生损伤后，TPO进一步因免疫作用而增多，TPOAb也相应的增多，加重了甲状腺自身免疫性损伤，自身免疫性甲状腺疾病患者存在淋巴细胞浸润，且淋巴细胞浸润程度与TPOAb水平呈正相关。有研究指出，TPOAb水平随着时间的推移而升高，甲状腺滤泡受损程度越严重，认为TPOAb阳性和患病时间是导致自身免疫性甲减发生重要原因。也有研究表明，TPOAb是抗体依赖的通过抗体依赖的细胞毒作用及辅助T淋巴细胞的活性，使自身免疫发生紊乱，从而影响甲状腺功能[3]。
抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）是甲状腺自身免疫性疾病的标志物之一，在甲功病变患者的血清中可为阳性，并且在甲状腺功能正常人群中也会有阳性的表达[4]。血液中的TPOAb是桥本甲状腺炎的发病的主要原因，桥本甲状腺炎是引起临床甲减及亚临床甲减的前期病变[5]。值得注意的是女性与男性相比，TPO抗体阳性检出率达到是男性的10倍，并且比值随着年龄增加而随之升高。更值得注意的是，孕妇在妊娠期TPO抗体检出率高达10%左右[6-8]。有研究显示在TPOAb阳性的人群中，每年大约会有2%的亚临床甲减转化为临床甲减[10]。
2妊娠期妇女甲状腺功能
妊娠期妇女自身免疫力较低,出现甲状腺疾病的几率极大,孕早期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（HCG），HCG的化学结构与血清促甲状腺激素（TSH）相似，具有刺激甲状腺的作用，孕期HCG升高，刺激甲状腺激素也相应的分泌增加，以满足孕期的生理需要，所以HCG可起到抑制TSH分泌的作用,TSH在妊娠早期表现为轻微下降[11]。我国于晓会等[12]对甲状腺功能正常的孕妇进行前瞻性研究，研究中显示妊娠期间TSH和甲状腺激素的呈动态变化的趋势，在妊娠早期TSH是处下降趋势的，在妊娠中期及晚期在TSH又表现为上升趋势。
人体甲状腺自身免疫出现异常时,TPOAb表现为阳性,有研究[13]表明妊娠期TPOAb的状态影响hCG与TSH和血清游离甲状腺素（FT4）的相关关系，即TPOAb阴性者，hCG与TSH呈负相关，与FT4呈现正相关，而TPOAb阳性者这种关系则消失。因此孕妇TPOAb阳性者hCG作用效果减弱，这就解释了为什么TPOAb阳性者在妊娠期比TPOAb阴性者更容易发生甲减。朱志英[14]研究结果显示，妊娠早期检测甲状腺功能正常的孕妇，在妊娠中期就会有一部分孕妇检测出亚临床甲状腺功能减退，对比TPOAb阳性孕妇与TPOAb阴性孕妇的TSH,阳性组的TSH显著比TPOAb阴性高。所以随着孕程的进展，甲状腺功能正常孕妇有进展为甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退可能，即TPOAb成为加重甲状腺功能减退的一个重要原因。陈志强等[15]研究发现，TSH处于正常范围内的甲状腺功能正常人群中，约有10%人群表现为TPOAb阳性，所以认为TSH的升高在TPOAb表现为阳性之后。郭艾[16]等研究证实了同样的结果，也证明了妊娠早期TPOAb的阳性值与对应的TSH正常值之间从在明显的正相关。还有研究表明，孕早期甲状腺功能正常的TPOAb阳性孕妇在妊娠晚期甲状腺激素发生异常的几率高达20.8%，并明显高于TPOAb阴性孕妇[17]，国外也有同样的报道[18-19]。正常情况下胎儿和母亲的甲状腺互不影响，各自独立发挥作用的，免疫球蛋白中的IgG是可以通过胎盘的，而TPOAb就属于IgG，它可以通过胎盘作用到胎儿体内，进一步影响到胎儿的生长发育[20]。
TPOAb作为是甲状腺功能减退的启动因子，孕期甲状腺功能异常的风险增加，所以在产前常规检查中需要对甲状腺功能进行监测，2017ATA指南：《妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理》中建议孕妇TPOAb阳性时应在确认怀孕以及中孕期每4周进行一次血清TSH浓度的测量，及时发现甲状腺功能异常情况，以达到尽早治疗，从而减少因甲状腺功能异常而引发的不良妊娠结局及不良胎儿生长发育，进一步保障妊娠期间的孕产妇及胎儿安全。
3甲状腺功能减退对妊娠结局的影响
妊娠期甲状腺功能减退的临床表现主要有软弱无力、疲乏、反应减退、神情淡漠、情绪抑郁、嗜睡、皮肤干燥出汗少、食欲差、肌肉疼痛等。妊娠期甲状腺功能异常不仅可影响孕产妇自身健康，还可引发不良妊娠结局，并且对胎儿的甲状腺功能甚至生长发育都可能产生不利影响。明显的临床甲减在妊娠期发生流产、早产风险增大，孕妇更容易发生不良妊娠并发症甚至胎儿智力发育受到影响[21]。国外有研究显示甲状腺功能减退症孕妇发生妊娠高血压的风险增大[22]，也有研究表明胎儿死亡的风险增加[23]。如果甲状腺功能低下的女性不接受适当的治疗，胎儿流产风险明显增大[24]。妊娠合并亚甲减也会增加流产、早产等风险[25-26]。研究结果表明孕妇甲状腺功能减退症与母婴风险之间存在明显的关联，TPOAb阳性的存在增强了这种作用。
总之，上述研究表明，孕妇TSH浓度升高时有关的妊娠特异性并发症的风险也增加。然而，重要的是，TPOAb的升高会加剧这种效应。2017ATA指南：《妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理》强烈推荐临床甲减、亚临床甲减合并TPOAb阳性时进行治疗。
4TPOAb阳性对妊娠结局的影响
4.1流产、早产
Bhattacharyya等[27]报道甲状腺抗体与流产显著相关，一些研究报告表明复发性流产与TPOAb阳性相关[28]。我国吴振溟[29]研究结果显示单纯性TPOAb(+)组的孕妇中，流产发生率明显高于TPOAb(-)组甲功正常的妊娠妇女。甲状腺自身抗体引起自然流产的机制可能为[30]:首先虽然甲状腺功能正常，但甲状腺自身抗体升高表明存在的免疫功能损伤，妊娠期间胎儿的细胞转移到母体，从而引发抗甲状腺抗体对胎盘的反应性升高，胎盘功能低下，从而流产的风险升高;其次TPOAb通过影响人绒毛膜促甲状腺激素及人绒毛膜促性腺激素等胎盘激素水平，从而引起流产。Glinoer[31]在一项前瞻性队列研究中报道，TPOAb阳性的甲状腺功能正常的妇女早产发生率显著增加，差异有统计学意义。Ghafoor[32]评估了1500例甲状腺功能正常的女性，发现与TPOAb阴性的女性相比，TPOAb阳性的女性的早产增加。总的来说，流产的患者应注重甲状腺功能的筛查，TPOAb阳性的孕妇应提高警惕，防止早产的发生。
4.2妊娠期并发症
吴震溟[29]研究表明单纯性TPOAb(+)组的孕妇中妊娠期高血压的发生率明显高于TPOAb(-)组甲功正常的妊娠妇女，该结论与Feki等[33]的研究结果是一致的。Warncke[34]研究中显示女性I型糖尿病人中有62%甲状腺过氧物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性。Sakly W[35]同样发现I型糖尿病甲状腺自身抗体阳性率显著高于对照组。分子生物学研究显示I型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病常有共同的易感基因和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原基因，提示I型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病有共同的免疫机制。而妊娠期糖尿病的发生与I型糖尿病的发病机制是不同的，妊娠期糖尿病主要与胰岛素抵抗有关。国外相关的研究结果显示TPOAb(+)的孕妇发生妊娠期糖尿病的患病率较TPOAb(-)组的孕妇高;我国吴震溟[29]研究也有同样的发现。故在妊娠期TPOAb(+)者孕期需要警惕妊娠并发症的发生。
4.3其他
Haddow等[37]研究结果表明妊娠早期TPOAb(+)的孕妇胎膜早破发生率明显增加。我国高红的[38]研究显示也有同样结果，另外还发现TPOAb阳性与低体重儿存在相关性。
5小结和展望
综合目前研究，甲减对孕产妇及胎儿生长发育的影响巨大，2017ATA指南：《妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理》强烈推荐临床甲减、亚临床甲减合并TPOAb阳性时进行治疗，TPOAb阳性者应在确认怀孕后每4周进行一次血清TSH浓度的测量，以尽早发现甲状腺功能异常，尽早治疗。大量研究表明TPOAb阳性增加流产、早产等风险，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压的发病率也随之升高，妊娠结局可能受之影响。当然，也有部分研究结果不支持其相关性。所以2017ATA指南中未明确妊娠期TPOAb阳性者是否需要治疗，TPOAb阳性者接受治疗后是否对妊娠结局及胎儿生长发育有所改善还有待进一步研究。
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