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摘要：脑水肿及由此引起的颅内压升高与创伤性颅脑损伤的不良预后有关。脑水肿发生率高，评估和处理继发性颅脑损伤过程及由此引起的颅内压升高是急性神经危重症治疗的重要内容。这篇综述主要通过描述导致脑水肿形成的关键分子，讲述颅脑损伤后脑水肿的发病机制。
关键词：颅脑损伤；脑水肿；细胞毒性水肿；血管源性水肿
本文引用格式：马西坤,贺瑛福.颅脑损伤后脑水肿发病机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):119-120.
Research Progress on the Pathogenesis of Cerebral Edema after Traumatic Brain Injury
MA Xi-kun1,HE Ying-fu2*
(1.Graduate School of Qinghai University,Xining Qinghai;2.Department of Neurosurgery,Affiliated Hospital of Qinghai University,Xining Qinghai)
ABSTRACT:Cerebral edema and the resulting increase in intracranial pressure are associated with poor prognosis of traumatic brain injury.The incidence of cerebral edema is high.The evaluation and management of the process of secondary craniocerebral injury and the resulting increase in intracranial pressure is an important part of the treatment of acute neurocritical disease.This review describes the pathogenesis of cerebral edema in traumatic brain injury by describing key molecules known to cause cerebral edema in various pathophysiological pathways.
KEY WORDS:Traumatic brain injury;Cerebral edema;Cytotoxic edema;Vasogenic edema
0引言
脑水肿(cerebral edema，CE)是创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)中常见的病理生理过程。TBI中CE可导致颅内压升高，进而导致躯体功能障碍，甚至脑疝和死亡。目前对TBI中CE机制分子领域的认知涉及到血脑屏障完整性的破坏，各种离子泵和炎症反应对细胞体积的调节等病理生理过程[1][2]。传统上，中枢神经系统损伤后的CE被归类为“血管源性水肿（vasogenic edema，VasE）”或“细胞毒性水肿(cytotoxic edema，CytE)”，但人们越来越认识到这些过程可能相互关联[3]。
1参与细胞毒性水肿的通路
CytE是由于离子泵的失活或选择性离子通道的激活，以及随之而来的稳态离子梯度的失调引起的[3]。如果不加限制，离子衰竭和由此引起的细胞水肿会转为细胞毒性，并导致细胞死亡[4]。
1.1Na+-k+-2cl-转运蛋白
正常情况下，Na+-k+-2cl-转运蛋白介导Na+、K+、2Cl-离子通过质膜转运，从而调节细胞体积和离子稳态。临床前TBI模型中，该通道在损伤后被激活[5]，导致细胞内Na+等离子含量和水含量升高，即CytE。
1.2水通道蛋白
水通道蛋白(aquaporin，AQP)可同时影响TBI中CytE和VasE。研究显示AQP4在人TBI组织中的表达增加[6]。一项小鼠TBI研究表明，尽管皮质和纹状体AQP4的表达在总体范围内呈上升趋势，但血管周围AQP4的表达在第3天显著下降[7]。另有报道在CytE中，水通过血管周围星形胶质细胞足突的AQP4进入中枢神经系统；在VasE中，水通过AQP4由由星形胶质细胞足突和软膜细胞、室管膜内皮等不同的途径排出[8]。因此，目前仍无法明确AQP4对CE形成和消除的总体作用[9]。
1.3磺酰脲受体1-瞬时受体电位成员4
磺酰脲受体1-瞬时受体电位成员4（Sulfonylurea-receptor 1-Transient Receptor potential member 4,Sur1-Trpm4）通道会因损伤而转录上调。Sur1-Trpm4中神经元或星形细胞的增多导致CytE并最终导致这些细胞肿胀性坏死。内皮细胞腔Sur1-Trpm4的表达可导致离子性的水肿，最终导致内皮细胞的CytE[10]。
1.4酸敏感离子通道
酸敏感离子通道被细胞外H+上调并激活，并向内开放传导Na+[11]，导致细胞去极化和含水量增加，最终导致细胞肿胀。
1.5谷氨酸盐
在正常大脑中，AQP4参与谷氨酸的摄取和稳态。损伤后谷氨酸水平升高，介导Na+与水的协同转运，从而导致星形胶质细胞的CytE[10]。通过天冬氨酸受体，谷氨酸可促进Na+和Ca2+的内流，也导致CytE[12]。
1.6精氨酸加压素
精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)是由下丘脑分泌的九肽，在TBI后出现上调[3]。AVP1受体（V1）损伤后也出现病灶周围的上调。大鼠V1的调节对脑细胞外Na+浓度和颅内压均有影响[13]。
1.7对参与细胞源性水肿形成的分子的评述
谷氨酸、AQP4和Sur1-Trpm4等许多分子节点之间存在联系[14]。其中一些分子组分与VasE中的分子组分存在交集，例如基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）-9。
2参与血脑屏障破坏和血管源性水肿的通路
在TBI中原发性创伤后立即发生的机械损伤可造成血脑屏障损伤，第二信使瀑布包括促炎细胞因子、血管生成因子、紧密连接退化可导致内皮细胞的漏液进而形成CytE[12]。
2.1炎性细胞因子
TBI后损伤相关分子释放，从而诱导炎症基因表达，引导随后的免疫反应[15]。创伤后炎症的早期介质包括肿瘤坏死因子和白细胞介素6和1等[16]。报道的途径包括MMP表达增加、白细胞增长及随后紧密连接的减少、趋化因子合成的增加等[3][12]。促炎细胞因子肿瘤坏死因子已被证明促进内皮细胞收缩，并下调紧密连接蛋白、occludin[12]。早期炎细胞因子可引起血脑屏障的破坏，同时也会促进其他细胞因子的产生，加重血脑屏障的破坏[17]。动物和人类TBI研究显示胶质细胞和内皮细胞中白细胞介素8出现上调，亦能增加血脑屏障的通透性[18]。
2.2趋化因子
在许多TBI模型中已经证实趋化因子水平升高。趋化因子可诱导巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞趋化反应，并通过类似于细胞因子的机制增加血脑屏障的通透性[12]。
2.3炎症细胞
TBI中，损伤部位存在白细胞的浸润[16][19]及小胶质细胞反应[15]。在动物模型中，炎性因子表达增加，从而促进这些外周免疫细胞向血脑屏障向外迁移[16]。
2.4血管内皮生长因子A
血管内皮生长因子A对血管生成至关重要。TBI后星形胶质细胞和脑血管内皮细胞中血管内皮生长因子A快速上调引起紧密连接蛋白、occludin和claudin-5的下调和泛素化[20]，从而增加微血管通透性[12]。
2.5基质金属蛋白酶
MMP是一类酶原在TBI中，MMP可被细胞因子、趋化因子等激活[3]。在动物和人类研究中，TBI后72小时内内皮细胞超微结构改变和血管周围出血引起MMP-2表达上调，同时可反映血脑屏障的破坏[21]。在人类卒中研究中，血清MMP-9水平与血脑屏障破坏和恶性水肿相关[22]。
2.6P物质
P物质,一种速激肽,能够有效促进神经源性炎症。它能够增加血管通透性，促进白细胞的趋化性和促炎细胞因子的产生,进而增加血脑屏障的破坏[19]。
2.7对参与血管源性水肿形成的分子的评述
上述的分子都与其他分子相互关联，并跨越不同的途径。例如，Sur1-Trpm4和AQP-4之间存在相互联系，它们都参与CytE和VasE的形成，并在涉及MMP-9的通路上同时发挥作用[14][22][23]。所有这些也各自与血脑屏障破坏和VasE有关。
3展望
TBI中CE的形成是一个多分子参与的复杂的病理生理过程。临床前研究显示靶向通路的治疗可以降低CE和改善预后[24][25]。因此，进一步确定不同分子在各种TBI表型和大脑区域中的定性、定量作用并研究新的分子对CE的治疗具有重要意义。
参考文献
[1]Kochanek,P.M.,Bram Lett,et a l.Approach to Modeling,Therapy Evaluation,Drug Selection,and Biomarker Assessments for a Multicenter Pre-Clinical Drug Screening Consortium for Acute Therapies in Severe Traumatic Brain Injury,Operation Brain Trauma Therapy[J].Neurotrauma,2016,33:513-522.
[2]Zweckberger,K.,Hackenberg,et al.Glibenclamide reduces secondary brain damage after experimental traumatic brain injury[J].Neuroscience,2014,272:199-206.
[3]Winkler,E.A.,Minter,et al.Cerebral edema in traumatic brain injury:pathophysiology and prospective therapeutic targets[J].Neurosurg.Clin.N.Am.,2016,27:473-488.
[4]Hudak,A.M.,Peng,et al.Cytotoxic and vasogenic cerebral oedema in traumatic brain injury:assessment with FLAIR and DWI imaging[J].Brain Inj,2014,28:1602-1609.
[5]Lu,K.-T.,Huang,et al.Transient receptor potential vanilloid type 4 channels mediate Na-K-Cl-co-transporter-induced brain edema after traumatic brain injury[J].Neurochem,2017,140:718-727.
[6]章晓英，宋水江，迟淑梅，等.血清AQP4水平与脑出血周围水肿体积相关性的研究[J].浙江医学,2017,39（13）：1094-1096
[7]Ren,Z.,Iliff,et al.“Hit&Run”model of closed-skull traumatic brain injury(TBI)reveals complex patterns of post-traumatic AQP4 dysregulation[J].Cereb.Blood Flow Metab,2013,33:834-845.
[8]Hubbard,J.A.,Szu,et al.The role of aquaporin-4 in synaptic plasticity,memory and disease[J].Brain Res.Bull,2018,136:118-129.
[9]《脑出血后脑水肿管理专家共识》专家组.脑出血后脑水肿管理专家共识[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(8):1-6.
[10]Stokum,J.A.,Gerzanich,et al.Molecular pathophysiology of cerebral edema[J].Cereb.Blood Flow Metab,2016,36:513-538.
[11]Gu,L.,Liu,et al.2010.ASICs aggravate acidosis-induced injuries during ischemic reperfusion.Neurosci[J].Lett,2010,479:63-68.
[12]Chodobski,A.,Zink,et al.Blood-brain barrier pathophysiology in traumatic brain injury[J].Transl.Stroke Res,2010,2:492-516.
[13]王宏,姬丽娅,汪平,等.脑出血患者脑水肿与精氨酸加压素相关性研究[J].中华神经外科疾病研究杂志,2015,14(5):434-436.
[14]Stokum,J.A.,Kwon,et al.2018.SUR1-TRPM4 and AQP4 form a heteromultimeric complex that amplifies ion/water osmotic coupling and drives astrocyte swelling[J].Glia,2018,66:108-125.
[15]Jassam,Y.N.,Izzy,et al.2017.Neuroimmunology of traumatic brain injury:time for a paradigm shift[J].Neuron,2017,95:1246-1265.
[16]Simon,D.W.,McGeachy,et al.The far-reaching scope of neuroinflammation after traumatic brain injury[J].Nat.Rev.Neurol,2017,13,171-191.
[17]Morganti-Kossmann,M.C.,Hans,et al.TGF-beta is elevated in the CSF of patients with severe traumatic brain injuries and parallels blood-brain barrier function[J].Neurotrauma,1999,16:617-628.
[18]Helmy,A.,Carpenter,et al.The cytokine response to human traumatic brain injury:temporal profiles and evidence for cerebral parenchymal production[J].Cereb.Blood Flow Metab.,2011,31:658-670.
[19]Corrigan,F.,Mander,et al.Neurogenic inflammation after traumatic brain injury and its potentiation of classical inflammation[J].Neuroinflammation,2016,13,264.
[20]Argaw,A.T.,Gurfein,et al.VEGF-mediated disruption of endothelial CLN-5 promotes blood-brain barrier breakdown[J].Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2019,106:1977-1982.
[21]Guilfoyle,M.R.,Carpenter,et al.Matrix metalloproteinase expression in contusional traumatic brain injury:A paired microdialysis study[J].Neurotrauma,2015,32:1553-1559.
[22]Sheth,K.N.,Elm,et al.Safety and efficacy of intravenous glyburide on brain swelling after large hemispheric infarction(GAMES-RP):a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2 trial[J].Lancet Neurol,2016,15:1160-1169.
[23]Lee,J.Y.,Choi,et al.Ghrelin inhibits BSCB disruption/hemorrhage by attenuating MMP-9 and SUR1/TrpM4 expression and activation after spinal cord injury[J].Biochim.Biophys.Acta,2014,1842,2403-2412.
[24]王浩，胡深，冯诣.贝伐单抗靶向治疗重度脑水肿临床研究及评估[J].临床军医杂志，2016,44(9):904-906
[25]Shamsi Meymandi,M.,Soltani,et al.Effects of pregabalin on brain edema,neurologic and histologic outcomes in experimental traumatic brain injury[J].Brain Res.Bull,2018,140:169-175.
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