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摘要：类风湿关节炎是一种慢性，进行性，侵袭性为特征的自身免疫性疾病。查阅整理文献可知，类风湿性关节炎相关研究已经方方面面，如抗原；免疫细胞；细胞因子等，但发病机制仍未定论。现重点从文献中的免疫机制加以综述，并简介环境，遗传易感因素的影响。希望能为今后的实验研究及临床治疗提供思路。
关键词：类风湿关节炎；发病机制；抗原；免疫细胞；遗传易感因素
本文引用格式：韩海燕，沈敬华.类风湿关节炎发病机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):66-67,69.
0引言
类风湿关节炎（RA）是一种慢性的以累及关节为主的多系统炎症的自身免疫疾病。主要临床表现为慢性，进行性，对称性，多滑膜关节炎和关节外表现。病变关节主要表现为炎细胞浸润，滑膜的增生，血管翳形成以及由此引发的软骨和骨损伤，如未得到及时的治疗，病情会加剧发展，造成关节损伤，劳动力丧失。RA发病机制迄今仍无定论，然可从免疫紊乱，环境因素，遗传易感因素进行研究，其中免疫机制的研究应该占首位。现从查阅整理的文献对（RA）发病机制加以综述。
1免疫紊乱
（RA）的发病机制十分复杂，主要是自身抗原被主要组织相容性复合体II（MHC-II）型阳性的抗原提成细胞（APC）曾递给活化CD4+T细胞，启动特意性免疫应答；同时活化T细胞,巨噬细胞等向滑膜等迁移，使多种炎性因子如TNF-a，IL-17,等分泌增多，浸润关节滑膜，导致出现滑膜炎症，关节软骨，骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。
1.1抗原
类风湿关节炎是一种多病因的疾病，以往的研究认为RA是由遗传，环境因素以及微生物三方面协同作用导致的疾病[1]。但自身抗原刺激机体产生自身抗体从而导致机体调节功能紊乱在RA疾病发生过程中发挥着关键作用[2]。有研究认为RA是有RA-相关HLA-DR分子递呈的自身抗原活化了抗原特意的免疫细胞启动了滑膜炎。以往研究也发现了大量的自身抗原，主要有三类：一类是包括蛋白聚糖，II型胶原，人软骨细胞糖蛋白-39（HCgp-39）等关节来源；二是包括EBV反式作用子，hsp60,大肠杆菌dnaJ等与人具有高度同源的微生物抗原；三是包括瓜氨酸化修饰的filaggrin和免疫球蛋白G等转录后修饰抗原[3-5]。以经证实滑膜组织蛋白质的瓜氨酸化在免疫耐受机制紊乱中发挥了重要的作用。瓜氨酸化抗原与相应的自身抗体结合形成IC，IC刺激产生炎性进展而导致炎症反应进入恶性循环，最终导致了关节的组织的破坏。
1.2抗原提成细胞
1.2.1树突细胞
抗原提成细胞能够摄取和处理抗原随之递呈给Th细胞而启动机体免疫反应，树突细胞（DC）是目前所知机体内功能最强的抗原提成细胞[6]。根据刺激Th细胞分化功能可将DC分为DC1，DC2，DC3亚群。人类外周血中主要包括DC1和DC2，通常认为DC1具有较强的抗原递呈功能，主要影响Th0细胞向Th1细胞亚群分化，而DC2以产生细胞因子为主，主要刺激产生Th2细胞亚群。多项研究表明，DC在各种免疫性疾病中都起重要作用[7]。但有关DC与RA的发生和发展的关联报告很少，可是有人发现活动期RA患者滑膜液及滑膜周围组织表达于DC分化有关的共刺激分子明显增多，而上述指标在外周血新分离的DC上很少表达[8]。抗风湿药制剂可抑制DC的分化和功能也间接证实了DC在风湿病中的作用[9]。
1.2.2B细胞
自从发现RA发病的第一种相关因子，RF以来，B细胞就被认为在RA的发病中起着重要的作用。RF是滑膜细胞B细胞分泌的一种能识别免疫球蛋白FC片段的IgM抗体，RF的主要作用是形成免疫复合物，其激活了B细胞和滤泡树突细胞的Fc受体，从而激活了免疫系统。B细胞表面还表达BCR受体，这和先天性免疫和获得性免疫有关。免疫复合物经B细胞的抗原提成作用增强了局部的炎症反应。但是很多正常的人或患有其他慢性疾病的患者体内同样含有RF，说明仅有ＲＦ不足以引起RA。调节性B细胞（Breg）作为B细胞亚群，在RA患者外周血中，其数量与疾病的活动度呈负相关。其中Breg数量的变化与Treg数量呈正相关[10]。大量的文献报道Breg细胞与自身免疫性疾病有相关性。
1.3自然杀伤（NK）细胞
NK细胞是重要的免疫细胞，具有杀伤效应靶细胞，包括病毒，肿瘤细胞及细菌感染的细胞，及一些正常细胞[11]。NK细胞在RA的发病中也起着重要的作用。近来的研究发现该类细胞具有强大的分泌细胞因子的功能，可引起自身以及T细胞B细胞的增值活化，激发更加有效的适应性免疫应答[12]。一些研究表明RA患者关节滑液中NK细胞能够诱导CD14+单核细胞分化成破骨细胞[13]。
1.4T淋巴细胞
CD4+T细胞亚群在RA炎症的发病过程中作用至关重要重要。Th1/Th2;Th17/Treg群之间的平衡与失衡与疾病的发生发展与转归也密切相关。在RA患者的血清与关节液中，平衡向Th1细胞和Th17细胞倾斜，导致Th1分泌的IL-2，INF-y；Th17分泌IL-17，TNF-a等至炎因子水平升高。Th2细胞与Treg细胞分泌的抗炎因子降低。Th17细胞分泌的IL-17和TNF-a有强大的至炎作用，可以诱导机制金属酶（MMPs），及破骨细胞的产生。目前研究以证实细胞因子的微环境影响T细胞亚群之间的相互转化。RA滑膜组织中也出现了大量的T细胞，这也表明T细胞是RA发病的主要参与者。目前的主要观点是：抗原提成细胞（APC）和CD4+T结合II类分子（MHCII）和抗原肽与T细胞表面受体（TCR）结合所诱发，巨噬细胞，中性粒细胞等分泌致炎因子活化软骨和骨细胞周围滑膜成纤维细胞，最终导致关节的破坏。
1.5中性粒细胞
随着免疫学进展及对外RA发病机制的研究的不断深入，中性粒细胞在RA中的发病机制日益凸显。中性粒细胞是RA滑膜液中含量最丰富的细胞，中性粒细胞的活化产物可以作为反映RA病情的重要指标[14-15]。当RA病情活动时，中性粒细胞色数目显著增加与病情活动呈正相关[16]。有的学者认为滑液中的中性粒细胞的活化产物增加引起关节软骨降解[17]。电镜形态证据表明中性粒细胞在滑膜-软骨翳结合部位大量聚集可能导致了骨质的破坏[18]。中性粒细胞的破坏作用包括以下环节：①RA发生时中性粒细胞会从循环血流中移入关节腔，中性粒细胞在关节滑液中的聚集主要与滑液中的大量的趋化物质有关，例如补体C5a，白三烯等。②被局部的细胞因子启动，对活性的配体做出应答。中性粒细胞活化后会产生各种蛋白酶，活性氧，水解酶等，他们都能裂解透明质酸，间接的造成关节的损伤。③分泌的细胞因子IL-1β，TNF-a等进一步加速启动血流中的中性粒细胞的启动和活化，最终导致关节的损伤。
1.6成纤维样滑膜细胞
成纤维样的滑膜细胞（FLS）是关节组织中最主要的细胞之一。RA的病变特征之一就是成纤维样的滑膜细胞的大量增生及在关节滑膜中重新分布。大量的研究表明，RA中的成纤维样细胞与非疾病的关节及其他组织中的成纤维细胞最主要的不同是具有明显增值趋势。FLS的大量增值是造成关节破坏的重要因素之一。
1.7巨噬细胞
在正常的关节滑膜中，巨噬细胞就是将进入关节的微生物或关节内生理性或病理性的碎片和残渣进行清除。在RA患者的滑膜中有大量的巨噬细胞浸润，巨细胞的周围又有大量活化，大量研究表明巨噬细胞释放了大量的细胞因子，聚集了淋巴细胞细胞，尤其是T淋巴细胞并使其活化，促进血管内皮形成血管翳，激活了纤维母细胞，促进了其对软骨和骨细胞的破坏。
2细胞因子网络
2.1炎症因子
IL-1，T NF-a在RA的发病过程中是公认重要的促炎因子，其来源于RA关节滑膜中的单核-巨噬细胞，纤维母细胞等[19]。IL-1家族中的IL-1ɑ，IL-1β是重要的至炎激动剂。其中IL-1β占主要地位，其通过激活单核-巨噬细胞。B细胞和T细胞释放细胞因子和抗体，及促进破骨细胞分化方面起重要作用。TNF-a是一种表达于破骨细胞前体细胞表面，具有调节作用的细胞因子，可刺激滑膜细胞软骨细胞合成前列腺素E（PGE2）与胶原酶[20]。因此IL-1和TGF-a水平增高时，会刺激软骨细胞和滑膜细胞产生胶原酶和基质量金属酶（MMPs）等，同时激活了破骨细胞，导致滑膜炎症，骨溶解和软骨的吸收破坏[21]。IL-17是有活化的CD4+Th17细胞及中性粒细胞分泌产生的，其受体存在于软骨细胞及其他多种细胞中。在RA滑膜液中和外周血中均可检测到高水平的IL-17[22]。IL-17可能通过多种机制参与RA炎症和软骨破坏。
2.2抑炎因子
除了上述促炎因子，也存在抑炎因子，RA炎症的发生发展和转归也是是促炎因子和抑炎因子的平衡与失衡的转化。IL-4是有活化的T细胞产生，可调节多种细胞的活性，如抑制IL-1β，TNF-a的产生，同时促进IL-1Ra产生，进而控制炎症的产生，起到抑制炎症的作用[23]。IL-4还可逆转Th1/Th2细胞之间的失衡。IL-10主要是T细胞B细胞和巨噬细胞产生，是一种能力很强的抗炎因子。其一方面调控抑制炎症的因子粘附浸润，另一方面抑制促炎因子的合成和分泌。还可抑制细胞表面的MHCII类抗原的表达，进而抑制其表面抗原呈递，干扰T细胞B细胞的免疫应答，同时IL-10促进IL-1Ra的生成，B细胞的增殖，双重调控抑制炎症的反应[24]。
3遗传因素
国内外研究表明，人类白细胞抗原(HLA)DR抗原β链第70-74位氨基酸残基的多态性与RA易感性有密切的关系，凡是在该段位置上的氨基酸序列为QKRRA，QRRAA，或RRRAA的个体，都表现出对RA易感性增高[25-26]。但在不同的种族，不同的地理环境中，HLA-DRB1基因型的构成差异较大[27]。RA的发病还存在家族聚集倾向，在孪生子女中存在共同患病的情况，几率可达30%-50%；于此同时等位基因HLA-DR4的人群呈现RA的易感性，因此，遗传因素在RA的发病中占据重要作用。
4环境因素
在RA的发病机制中，环境因素的影响日益得到重视。一般认为外界的环境因素和一些致病基因的联合作用导致了RA的发生发展，其可能的机制是外源性的感染因素作用与遗传易感个体，外来抗原被抗原提成细胞吞噬加工后与HLA-DR分子结合形成复合物，通过分子模拟或模糊识别等机制被自身反应性T淋巴细胞的受体识别，T淋巴细胞被活化，导致大量的细胞因子的释放及其他免疫细胞的活化，免疫球蛋白，氧化自由基，白三烯等炎症介质产生增多，最终导致关节炎的产生。然这种疾病的发病机制还有待于类风湿性关节炎的分子生物学和遗传学研究加以证实。Pedersen等[28]发现，吸烟饮酒只与ACPA阳性的患者相关，而肥胖则与ACPA阳性患者相关。RA流行病学的调查研究显示，携带共同表位且吸烟的人群内有ACPA者患RA的风险是不携带共同表位的且不吸烟的人群的1.5倍，在吸烟人群中携带共同表位纯合子，患RA的风险上升至21倍，风险值的提高归于基因与环境的交互作用[29]。
5小结
RA是在免疫紊乱，遗传因素，环境因素等各种因素的综合作用下的发病的，其机制复杂，因此在治疗时，不要固守单一的治疗方法，而需要结合众多相关因素进行综合治疗，把握平衡二字。
参考文献
[1]Silman AJ,Pearson JE.Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis[J].Arthritis research 2002,4（Suppl 3）:S265-272.
[2]Corrigall VM,Panayi GS.Autoantigens and immune pathways in rheumatoid arthritis[J].Critical reviews in immunology,2002,22(4):281-293.
[3]袁吉钊,吴玉章.类风湿关节炎新自身抗原磷酸丙糖异构酶的初步研究[J].实用临床医药杂志,2012,16(11).
[4]Auger I,Balandraud N,Rak J,et al.New autoantigens in rheumatoid arthritis(RA):svreening 8268 protein arrays with sera from patients with RA[J].Annals of the rheumatic diseases,2009,68(4):591-594.
[5]Hoffiman MH,Tuncel J,Skiner K,et al.The rheumatoid arthrtis-assoiated autoantigen hnRNP-A2(RA33)is a major stimulator of autoimmunity in rats with pristane-induced arthritis[J].J Immunol,2007,179(11):7568-7576.
[6]Santiago-Schwarz F,Anand P,Liu S,et al.Dendritic cells(DCs)in rheumatoid arhritis(RA):progenitor cells and soluble factors contained in RA synovial fluid yield a subset of myeloid DCs that preferentially activate Th1 inflammatory-type responses[J].J Immunol,2001,167:1758-1768.
[7]Gravens PD,Lipsky PE.Dendritic cells,chemokine receptors and auto immune inflammatory diseases[J].Immunol Cell Biol,2002,80:497-505
[8]郑毅,陆江阳,尹义存,等.类风湿关节炎患者滑膜树突细胞的研究[J].中华风湿病学杂志,2003,7:22-25.
[9]Wang ZY,Morinobu A,Kaw ano S,et al.Gold sodium thiomalate suppresses the differentiation and function of human dendritic cella from peripheral blood monocytes[J].Clin Exp Rheumatol,2002,20:683-688.
[10]Ray A,Basu S,Williams CB,et al.A novel IL-10-independent regulatory rolr for B cells in supressing autoimmunity by maintenance of regulatory T cells via GITR ligand[J].J Immunol,2012,188(7):3188-3198.
[11]任杰.类风湿关节炎患者外周血及滑液NKp44+NK细胞亚群功能研究[D].广州：南方医科大学,2011.
[12]Conigliaro P,Scrivo R,Valesini G et al.Emerging role for NK cells in the pathogenesis of inflammatory arthro pathies[J].Autoimmun Rev,2011,10(10):577-581.
[13]Soderstrom K,Stein E,Colmenero P,et al.Natural killer cells trigger osteoclastogenesis and bone destruction in arthritis[J].Proc.Natl Acad Sci USA,2010,107(29):13028-13033.
[14]Quayle JA,Watson F,Bucknall RC,et al.Neutrophils from the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis espress the high affinity immunoglobulin G receptor,Fc gamma RI(CD64):role of immune complexes and cytokines in induction of receptor expression[J].Immunology,1997,91(2):266-73.
[15]Kahn R,Hellmark T,Leeb-lundberg LM,et al.Neutrophil-derived proteinase 3 induces kallikrein-independent release of a novel vasoactive kinin[J].J Immunol,2009,182(12):7906-15.
[16]Chignard M.Selak MA,Smith JB.Direct evidence for the existence of a neutrophil-derived platelet activator(neutrophilin)[J].Proc Natl Acad sci,USA 1986,83(22):8609-13.
[17]Chatham WW.Swaim R,Frohsin H,Jr.Heck LW,et al.Degradation of human articular cartilage by neutrophils in synovial fluid[J].Arthritis Rheum,1993,36(1):51-8.
[18]Mohr W.Westerhellweg H,Wessinghage D.Polymorphonuclear granulocytes in rhematic tissue destruction,III.an electron microscopic study of PMNs at the pannus-cartilage junction in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,1981,40(4):396-9.
[19]刘剑平,卢来春,张国元,等.青藤碱对狼疮鼠外周血IL-10，TNF-a，抗dsDNA抗体表达影响[J].第三军医大学学报,2010,32(8):856-858.
[20]王宏伟.类风湿关节炎患者血清中肿瘤坏死因子-α水平测定及临床意义[J].甘肃中医学院学报,2011,28(6):51-52.
[21]向导,袁琳,苏林冲.金边祛风饮对类风湿关节炎滑膜细胞IL-1β，TNF-α及MMP-3表达的影响[J].中国免疫学杂志,2013,29(9):952-959.
[22]Himer,Balong A,Szebeni,et al.Role of T17 cells rheumatoid arthritis[J].Orv Hetil,2010(6):143-152.
[23]Krabben A,Wilson AG,Rooy DPCD,et al.Association of Genetic Variants in the IL-4 and IL-4R Genes With the Severity of Joint Damage in Rheumatoid Arthritis:A Study in seven Cohorts[J].ARTHRITIS&RHEUM ATISM,2013,65(12):3051-3057.
[24]周琳,周光炎,路丽明.IL-10的双向免疫调节作用[J].J immunol,2012,289(10):1100-1106.
[25]Hong C,Park MH,Takeuchi F,et al.Association of specific amino acid sequence of HLA-DR with rheumatoid arthritis in Koreans and its diagnostic value[J].J Rheumatol,1996,23:1699-1703.
[26]Yelamos J,Garcia-Lozano R,Moreno I,et al.Association of HLA-DR4-Dw15(DRB1*0405)and DR10 with rheumatoid arthritis in a Spanish population[J].Arthritis Rheum,1993,36:811-814.
[27]McCuskey CT,Reid B,Green D,et al.HLA-D region antigens in patiens with rheunatoid arthritis[J].Rheum,1991,34:192-197.
[28]Pederson M,Jacobsen S,Klarlund M,et al.Environmental risk factors differ between rheumatoid arthritis with and without au-anti-bidies against cyclic citrullinted peptides[J].Arthritis Res Ther,2006,8(4).
[29]Lundberg K,Bengtsson C,Kharlamova N,et al.Gentic and environmental determinants for disease risk in subsets of rheumatoid arthritis defined by the anticitrullinated protein peptide antibody fine specificity profile[J].Ann Rheum Dis,2013,72(5):652-658.
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