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摘要：胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度高、病情进展迅速，中位生存期短，外科手术切除并联合放化疗不能达到满意的治疗效果。免疫治疗是肿瘤学领域的研究热点，树突状细胞疫苗在临床试验中已取得了肯定的结果。肿瘤治疗电场通过抑制癌细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成，从而起到抗肿瘤的作用，作为一种物理治疗方法，副作用轻微，疗效满意，有着广阔的治疗前景。光动力疗法通过光敏剂激发产生自由基攻击肿瘤细胞，在杀伤GBM细胞的同时对正常组织破坏较小。
关键词：胶质母细胞瘤；免疫治疗；电场治疗；光动力疗法
本文引用格式：孙涵，窦长武.胶质母细胞瘤的治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):64-65.
0引言
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，发病率约为3.2/10万[1]，90%的GBM为原发肿瘤，其余则由低级别胶质瘤转变而来[2]。GBM是一种高度侵袭性的肿瘤，常变现为浸润性的生长，因此完全切除十分困难，尽管随着术中神经导航、术中超声、术中MRI等技术的发展，使胶质瘤安全切除的范围不断扩大，并辅以术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）化疗，但患者的中位生存期仅为14个月[3]，因此，寻找胶质瘤的新治疗方法是一直是医学工作者研究的重点，本文将阐述胶质母细胞瘤治疗的进展。
1免疫治疗
由于传统治疗在患者生存结果方面缺乏显著的改变，通过免疫治疗调节宿主免疫系统以增强抗肿瘤反应，已成为肿瘤学和神经肿瘤学领域的一个主要研究热点。中枢神经系统在历史上一直被认为是免疫特权位点--即在稳定状态下缺乏免疫监视的位点，其中一个主要因素是血脑屏障的存在，使中枢神经系统获得了“免疫特权”。血脑屏障由软脑膜、脉络丛、脑血管和星状胶质组织组成。它能防止毒素及其他有害物质进入脑内损害神经细胞，同时又能保证脑代谢所需的物质进入脑内和脑内代谢产物的排出，使机体内环境相对恒定以维持神经细胞的正常功能。目前了解到中枢神经系统通过各种循环的免疫细胞群进行着活跃和受调节的免疫监视行为[4]。此外，中枢神经系统的复杂解剖结构（包括神经元、各层脑膜和血管），使其免疫反应与人体其它系统有着显著的差异。在中枢神经系统免疫监测中发挥作用的免疫群体包括小胶质细胞、非实质巨噬细胞和树突状细胞（DC）。
1.1小胶质细胞
小胶质细胞是在薄壁组织中发现的形态多样的组织驻留巨噬细胞，被认为是中枢神经系统中的主要免疫细胞[5]。它们在正常大脑功能中扮演着重要的角色，包括神经发生、神经回路发育和突触维持。就其在免疫中的作用而言，它们在中枢神经系统的先天免疫应答中起着尤为重要的作用。与其他位置的组织驻留巨噬细胞类似，小胶质细胞通过激活特定的小胶质细胞表型对创伤或感染等刺激作出反应[6],并且可以迁移到中枢神经系统内的不同区域，在细胞间通讯和细胞凋亡方面发挥着重要的作用[7][8]。
1.2树突状细胞（DC）
树突状细胞是最有效的专业抗原提呈细胞，在调节先天免疫和适应性免疫反应方面发挥着重要作用[9]。DC起源于常见的髓样骨髓祖细胞，在未成熟的淋巴和非淋巴组织中均可发现。人类和DC群体的同源性已被广泛研究，在人类中，所有DC均表达高水平的MHC II类分子（HLA-DR），缺乏针对T细胞（CD3）、B细胞（CD19/20)和NK细胞(CD56)的特异性表面标记物[10]。各种类型的DC疫苗已在临床试验中得到评估，2010年，基于DC的免疫疗法sipuleucel-T（Provenge R）被批准用于晚期前列腺癌的治疗[11]。在一项正在进行的三期临床试验中，使用DCVax-L作为标准放疗和化疗的附加疗法（NCT00045968）来治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者，患者被分为两组，一组接受替莫唑胺和DCVax-L（n=232）治疗，另一组接受替莫唑胺和安慰剂（n=99）治疗，首次报道的结果显示，术后患者的中位生存期为23.1个月，而在以往的研究中，中位生存期仅为15-17个月。只有2.1%的患者发生与疫苗治疗相关的3级或4级不良事件，由于其安全性，这种DC疫苗有着广泛的适应症，并可应用于各种治疗组合中[12]。
2肿瘤电场治疗
肿瘤治疗电场（TTFields）是一种低强度、中频（100-300 kHz）的交变电场，由外部粘附在患者皮肤上的绝缘电极产生，可以渗透到肿瘤组织中。TTFields被认为在肿瘤细胞有丝分裂过程中对具有高偶极矩的细胞内分子施加电磁力来干扰肿瘤细胞的生物学过程。当细胞暴露于TTFields，可致使有丝分裂退出异常，导致异常染色体分离、细胞多核化和caspase依赖的子细胞凋亡。这些影响是频率依赖性的，并取决于电场入射方向与受影响细胞有丝分裂板的关系。垂直于电场的有丝分裂板细胞损伤最严重。对于胶质瘤细胞，Porat等人通过细胞学试验，观察到当电场频率为200khz时，肿瘤细胞产生最大抑制效[13]。患者大脑内部电场分布图可能对指导传感器阵列得最佳放置具有实用价值，以最大限度增强肿瘤内的电场强度。
2.1肿瘤电场治疗的临床应用
第一代和第二代TTFields设备都将交变电场传输到幕上大脑用于治疗胶质母细胞瘤。该设备于2011年首次被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者，并于2015年批准用于新诊断的胶质母细胞瘤患者[14]。在我国2018年出版的脑胶质瘤诊疗规范中，TTFlieds推荐用于新发GBM和复发高级别脑胶质瘤的治疗[15]。如今，胶质母细胞瘤的治疗已经发展为集手术、放疗和化疗为一体的个体化治疗方式，由于TTFields不同于传统治疗方法，其副作用较少，Roger Stupp等人的研究表明，接受TTFields治疗的患者没有典型的全身副作用出现，16%的患者在换能器阵列下发生轻至中度的头皮接触性皮炎，局部应用皮质醇治疗后痊愈，不会导致治疗中断。神经肿瘤学家建议将这种治疗纳入到目前的治疗方案，无论是新诊断或是复发的胶质母细胞瘤[15]。一项随机Ⅲ期临床试验显示，接受放射治疗并辅以替莫唑胺联合放疗的胶质母细胞瘤患者中位和2年生存率均有改善。在5年随访中可以观察到替莫唑胺联合放疗的疗效确切。此外，患者06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化状态最有可能确定联合替莫唑胺化疗的患者能否受益。在另一项胶质母细胞瘤患者的随机临床试验中，接受标准放疗并同时接受替莫唑胺化疗的患者，添加TTFlieds与仅接受替莫唑胺维持治疗的患者相比，疗效有所改善。研究表明，TTFlieds的工作与患者MGMT启动子甲基化状态无关，因此TTFlieds也可对MGMT非甲基化的患者构成一种临床干预[17]。综上所诉，这些研究显示出TTFlieds对恶性胶质瘤的治疗有效性有着深远的影响。
3光动力疗法
光动力疗法（PDT）基于光敏药物和光（一般是激光二极管或激光）的结合，这些因素单独存在时相对无害，但当它们与氧分子反生反应时，就会产生自由基，从而引发一系列生物事件，包括光毒性、血管损伤和免疫反应。光动力途径激活一系列级联反应，包括肿瘤和新生血管中的凋亡和坏死细胞死亡，导致健康组织中的GBM细胞永久性损伤和破坏[18]。PDT可以减少肿瘤的体积，同时尽可能减少对周围组织的损伤和副作用，这是PDT与其它传统肿瘤治疗方法（如化疗、放射治疗和外科手术）相比较的主要优势。在过去的十年中，研究者对PDT进行了大量的研究，肯定了PDT对肿瘤治疗的效果，因此美国食品和药品监督管理局（FDA）认定PDT是一种对包括恶性肿瘤在内的多种疾病的有效治疗方法[19]。Guo等人使用U87MG细胞株接种小鼠制备成荷瘤小鼠模型，经静脉注射光敏药物，635nm光照射，治疗7天后肿瘤完全消除[20]。PDT的免疫刺激作用在临床前模型中得到了很好的证明，因此PDT有可能有效的摧毁原发肿瘤，激发免疫系统寻找并摧毁远处肿瘤，我们期待PDT在GBM的治疗中能发挥更大的作用。
4小结
依靠手术+放疗+化疗的标准治疗方案尚未对GBM的治疗取得令人满意的结果，对患者及家庭造成了沉重的负担，而且因为GBM的浸润性生长方式，非手术疗法在GBM的治疗中发挥着不可替代的作用，一些新的治疗方法在实验中取得了不错的成果，但投入到临床应用中还需进行大量的临床研究，以评估其疗效和副作用。
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