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摘要：随着恶性肿瘤的发生率在现代社会的日益增高，如何治疗肿瘤成为人们关注的重点，而中医药作为我国传统医学的一部分，有着价格低廉、副作用较小、对临床症状改善明显等优点成为各种慢性病治疗中新的希望，具有广阔的发展前景。白花蛇舌草作为临床常用的抗肿瘤中药，其相关的临床研究及药理学研究在近几年来受到了越来越多的关注，本文通过对过往相关文献的检索，整理了关于白花蛇舌草在治疗恶性肿瘤方面的中医理论基础、西医药理机制及中医常用配伍等内容。
关键词：白花蛇舌草；恶性肿瘤；中医理论基础；西医药理机制；中医常用配伍
本文引用格式：曹凯琪，高晋生.关于白花蛇舌草治疗恶性肿瘤的中西医理论基础研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):90-92,100.
0引言
随着现代社会经济的发展，人类的平均寿命得以延长，人口老龄化进一步恶化，各种慢性疾病成为影响人类健康与生活质量的重要原因，其中各种恶性肿瘤更是首当其冲的健康杀手，对社会及家庭造成了巨大的心理负担及经济负担。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）的数据报道：2012年全球新发恶性肿瘤的病例数为1409万人，死亡人数为820万，现存患病人数为3255万；且根据1990年与2012年的数据对比分析可知，恶性肿瘤的发病人数及死亡人数都呈明显的上升趋势，其中新发病例数增加了73.9%，死亡病例数增加了57.7%；在我国恶性肿瘤的发病率及死亡率同样不可小觑，研究报道2012年我国新发恶性肿瘤病例数约有307万，死亡病例数约有221万，且在过去的30年里，我国恶性肿瘤的死亡率明显上升，已越至城乡居民死亡原因的首位，平均每四个死亡的中国人中，就有一个死于恶性肿瘤[1]。所以针对恶性肿瘤的治疗成为了现代医学发展的重要方向，目前常用的治疗手段主要是手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等，但这些治疗大都存在较为严重的不良反应，而中医药作为中国的传统特色，具有价格低廉、不良反应较小等优势，越来越受到重视。临床上利用中医药可以减轻恶性肿瘤患者的临床症状，改善患者的身体素质，增强患者对手术及放化疗等治疗的耐受程度，使得患者的生存质量及生存时间得以提高。
白花蛇舌草作为临床常用的抗肿瘤中药，近几年来受到了越来越多的关注，相关的研究大多集中在其药理成分上，本文通过对以往相关文献的检索，整理了关于白花蛇舌草在治疗恶性肿瘤方面的中医理论基础、西医药理机制及中医常用配伍等内容。
1中医理论基础
白花蛇舌草因其叶似蛇舌而得名，为与相似植物区分，强调其开白花，故名白花蛇舌草，多见于福建、广东等地。关于其最早的记录见于唐朝的《新修本草》，书中名为“蛇舌”，认为它有名无用；后见于孙思邈的《千金翼方·卷四》，篇中写其:“味酸，平，无毒，主除留血，惊气，蛇痛，生大水之阳，四月采华，八月采根”。近代记录可见于《潮州志·物产》中：“茎、叶榨汁饮服,治盲肠炎有特效,又可治一切肠病”[2]。后《广西中药志》中记载其内服可治疗小儿疳积，毒蛇咬伤，癌肿，外用可治疗白疱疮、蛇癞疮。现代中药学认为其性味归经为微苦、甘，寒，归胃、大肠、小肠经。主要功效是清热解毒，利湿通淋。可用于治疗痈肿疮毒、咽喉肿痛、毒蛇咬伤、热淋涩痛等病症。属于清热解毒类药物。
蛇舌草如何被发现可以治疗肿瘤的文献已不可考，但其被应用于肿瘤的治疗由来已久。如薛功友等人使用蛇舌草配伍党参、黄芪、枸杞等中药治疗中晚期肺癌30例，服药10天后，患者咳血、喘气、胸闷、咳嗽等症状的部分缓解率达到了94.2%[3]。高兰平等使用白花蛇舌草配伍天冬治疗放疗后恶性淋巴瘤患者185例，5年后患者的治愈率在早期病例中可达到80%，而晚期或复发的病例也可达到50%[4]。湖北名医张梦侬教授经常使用大剂量的蛇舌草120g配伍夏枯草、白茅根、旋覆花、莪术、三棱等药物用以治疗食管癌及胃癌[5]。此外浙江省肿瘤医院使用白花蛇舌草作为君药，广泛应用于其院内协定方、复方、验方及院内制剂，治疗中晚期肺癌、肝癌肺转移、直肠癌等，都取得了良好的疗效[6]。
白花蛇舌草在中药中属于清热解毒类药物，而清热解毒类药物所具有的抗肿瘤作用是有其中医理论基础的。中医对肿瘤的记载已久，最早可见于殷商时期的甲骨文就有“瘤”的记载，东汉《论衡》中可见“肉暴长曰肿”的说法，宋朝官方编撰的《圣济总录》有记录：“瘤之为义，留置而不去也”。但中医对肿瘤的并没有成系统的认识，大多散布在对各种独立病症的理解里，如《咽喉脉证通论》对喉癌的认识，认为:“此证因食膏粱炙煿厚味过多，热毒积于心脾二经，上蒸于喉，结成如菌”。《医宗金鉴·外科心法要诀·舌部》对舌癌的描述，“此证由心脾毒火所致。其症最恶，初如豆，次加菌，头大蒂小，又名舌菌”。此外《医贯》对食管癌的认识:“论噎膈，丹溪谓得之七情六淫，遂有火热炎上之化。”
因为恶性肿瘤的性质、种类、部位等的不同导致其中医病名的繁杂，而目前恶性肿瘤的诊断多基于现代检测手段的应用，再根据其部位及特点与中医病名进行对应，所以现代中医对肿瘤学的认识大多基于近现代名医名家根据相关古代文献的理解及其自身临床经验的总结所得。如国医大师周仲瑛教授提出了“癌毒”学说，并通过进一步的完善“癌毒”理论，从中医的角度阐述了恶性肿瘤的临床特点，如起病隐匿、致病剧烈、易伤正气、侵袭走注等[7]。之后著名中医肿瘤学家刘伟胜教授进一步总结了恶性肿瘤的基本病机，他认为恶性肿瘤的主要病机为本虚标实，正虚是发病的根本，癌毒是发病的直接因素。而癌毒的形成是由各种致病因素长期刺激，并互相作用，导致机体阴阳平衡的失调，致使气滞血瘀、热结痰凝等病理产物形成，日久发生质变，从而产生癌毒，发为肿瘤[8]。总体而言，目前大多数专家对恶性肿瘤的认识，大都认可癌毒理论，认为其形成是由多种原因如感受外邪、饮食不节、七情太过、脏腑功能失调、体质虚弱等所导致，致使机体正气亏损，酿生癌毒。
而正如金元四大家刘完素所说“六气皆从火化”，火热之邪是最常见的致病因素之一，外感六淫，内伤七情，五志过极等，都可在疾病的过程中从热化火。而癌毒形成并留结于体内后，可以阻碍机体经络气机的运行，使津液不能正常的输布，从而留结为痰，同时血液不能正常的运行，则可停留为瘀，癌毒与痰瘀相搏结，郁久化热，形成热毒，所以毒热内结是恶性肿瘤发生的一个重要病机。临床上患有恶性肿瘤的病人常有发热、疼痛、局部肿块的增大伴有红肿热痛等症状，从西医角度而言，这些症状可能是由于肿瘤对正常机体的机械压迫导致血液循环系统的障碍，进一步诱发的感染；或者是由于晚期肿瘤组织液化坏死后，所伴发的炎症；以及肿瘤细胞的代谢产物经人体吸收后所致[9]。而这些症状从中医的理论上来讲，多属于热毒蕴积之证。故如《皇帝内经·素问·至真要大论》所说：“寒者热之，热者寒之”，对于热毒所致的恶性肿瘤，其治疗当用清热解毒类的寒凉药以达到清除热毒的目的。
清热解毒类药物其性味多属于苦寒药，可有清热、泻火、燥湿、凉血、解毒等作用。现代药理学研究表明，清热解毒药具有消炎抗菌、抗病毒、提高机体免疫力等功效，而炎性反应微环境是促进恶性肿瘤进展转移的重要因素，运用清热解毒类药物可以消除破坏肿瘤所处微环境，对达到控制肿瘤的发展起到了重要的作用[10-11]。此外，清热解毒药在临床恶性肿瘤的协同治疗中也有着巨大的优势，如对放疗、热疗等局部治疗的增效减毒作用，由于放疗及肿瘤热疗都是利用各种不同能源的物质对肿瘤达到抑制杀灭作用，所以治疗后患者常常会出现局部的红肿热痛、高热、四肢抽搐、颈项强直等症状，在中医辨证中属于热郁火毒之证，运用清热解毒药配合滋阴生津等药物可明显减轻治疗期间的不良反应[12]。从1958年以来，我国就不断地在进行中药抗肿瘤药物的筛选工作，其中有研究通过对3000余种中药和近300个复方进行筛选[13]及药理学研究后发现，对癌细胞有直接抑制杀灭作用且经过临床验证有效的中药大部分为清热解毒类药物，如重楼所含重楼总皂苷、冬凌草所含冬凌草甲素、山慈菇所含秋水仙碱等。
2西医药理机制
目前关于白花蛇舌草的抗肿瘤药理学研究有很多，主要集中在其活性成分、药理作用及作用机制等方面。关于其活性成分，主要有黄酮类、蒽醌类、萜类、甾体类、甾醇类、含酸化合物（熊果酸、齐墩果酸等）、烷烃类、多糖、挥发油类及微量元素类等[14-16]，而其抗肿瘤的成分主要是其中的蒽醌类、黄酮类、萜类及甾体类的某些化合物。现代药理研究发现，白花蛇舌草的抗肿瘤机制主要是通过调节机体免疫功能、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤组织血管及淋巴管生成、调控相关信号通路、抗氧化、抗诱变等多种途径。
2.1调节机体免疫功能
在恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等每一个阶段都与自身的免疫功能有异常密切的关系，当机体免疫力较低时，则更易出现肿瘤的发病及转移，而通过增强免疫力，则可以清除或控制恶性肿瘤细胞，提高患者的生存率及生活质量。研究发现，白花蛇舌草可以通过促进免疫低下小鼠的脾淋巴细胞增殖反应及脾脏IgM抗体形成、提高血清IL2和IFN-γ的含量、升高抗肿瘤药物所致的小鼠白细胞降低，以此增强小鼠机体的免疫功能且可以减轻化疗副作用[17]。此外有研究证明，蛇舌草还可以提高免疫低下小鼠的胸腺指数、廓清指数、脾指数以及吞噬指数，具有明确的增强免疫力的作用[18]。单保恩等人通过对白花蛇舌草提取物的研究，发现其可以促进小鼠脾细胞的增殖活动，增强对肿瘤细胞的特异性杀伤力，提高B细胞抗体及单核细胞细胞因子的产生，并增强单核细胞对肿瘤的吞噬功能[19]。
2.2诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是细胞本身程序性死亡的一种方式，是多细胞生物生长、发育及死亡等过程中用于清除体内受损和（或）多余细胞以维持组织器官及内环境稳态的自然现象，其过程是在相关多种基因的调控下完成的。而细胞凋亡的异常与恶性肿瘤的发生、发展有着密切的关系，诱导肿瘤细胞的凋亡也成为了目前恶性肿瘤治疗中的重要手段。研究显示，白花蛇舌草对白血病中的K562型细胞及CEM型细胞等细胞的发育有阻碍及引导凋亡的作用。而白花蛇舌草注射液可以调整细胞内各类凋亡诱导因子的分散，进而阻碍细胞的增殖[20]。此外白花蛇舌草可以阻滞人胃癌SGC-7901及BGC-823的细胞分裂周期，从而诱导细胞凋亡[21-22]。且从其叶及根中提取的新型环肽类化合物可以促进人前列腺癌细胞凋亡并抑制其增殖和迁移[23]。
2.3抑制肿瘤生长
恶性肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特征就是其具有的无限增殖性，所以如何抑制肿瘤的生长进而控制肿瘤的发展，是目前治疗恶性肿瘤的重要方向。李美[24]等人通过对宫颈癌U14荷瘤小鼠灌胃的方法发现白花蛇舌草可以抑制肿瘤的生长，且其抑制作用随药物剂量升高而增强。刘志华[25]等人通过体外试验发现白花蛇舌草对乳腺癌MDA-MB-231细胞有明显的抑制作用，且呈时间-剂量依赖关系。
2.4抑制肿瘤组织血管及淋巴管生成
血管生成是从现有的血管床中产生新血管的过程，而在恶性肿瘤中常常表现出持续性的失控的血管生成，为肿瘤的生长和转移提供充足的条件，所以如何抑制肿瘤血管的生成是近几年研究的一大热点。目前研究认为具有促血管生成的内源性分子有数十种，包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、促血管生成素（Ang-2）等等。而关于淋巴管的生成机制目前并没有统一的定论，一些研究认为VEGF同样参与了肿瘤组织淋巴管的生成[26]。但可以确定的是肿瘤组织血管及淋巴管的生成与肿瘤的生长、发展、转移及预后都有着密切的关系[27-28]，而白花蛇舌草对肿瘤组织血管及淋巴管的生成都具有明显的抑制作用。刘岩[29]等人发现，白花蛇舌草可以通过下调MMP-2和MMP-9的蛋白表达，从而抑制肾癌血管生成。LIN[30]等人通过研究发现白花蛇舌草可以通过抑制Hedgehog信号通路相关蛋白的表达，从而抑制大肠癌血管生成。此外，魏丽慧[31]等人通过体外试验证实，白花蛇舌草乙醇提取物可以通过抑制VEGF-C、VEGF-D的表达，抑制大肠癌淋巴管的新生。
2.5调控相关信号通路
细胞之间信号传导是生物结构间信息交流的一种最基本、最重要和最原始的方式，当这些信号传导通路出现差错时，就可能导致机体的生长发育发生异常，尤其是与恶性肿瘤的发生、发展、迁移有着密切的关系，所以通过纠正异常的信号通路来控制肿瘤也是肿瘤治疗的重要手段之一。研究显示，白花蛇舌草可以通过调控多种细胞信号通路来抑制肿瘤的生长。如靳祎祎[32]等人利用白花蛇舌草对大肠癌耐药细胞进行干预，发现蛇舌草可以通过抑制Hedgehog信号通路的活化，从而阻止化疗药物的外排，逆转大肠癌细胞的耐药作用。林久茂[33]等人研究发现白花蛇舌草可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的活化及调控相关因子的表达，从而达到抑制大肠癌细胞及干细胞的生长。
2.6抗化学诱变
众所周知，引起肿瘤的原因有很多种，其中一个重要病因就是化学致癌物对机体的影响，而有研究显示白花蛇舌草具有一定的抗诱变活性。原志庆[34]等人通过对6种抗肿瘤中药进行研究，发现白花蛇舌草可以阻断亚硝酸钠及肌氨酸乙酯盐酸盐对上皮癌的诱发。此外还有研究显示[35]，白花蛇舌草可以抑制黄曲霉素B1及苯并芘所引起的沙门菌属TA100染色体突变，且能抑制黄曲霉素B1与DNA的结合。
2.7其他
有研究显示，白花蛇舌草还具有抗氧化的作用，如吴仪君[36]等人通过白花蛇舌草不同部位提取液对人脐静脉内皮细胞管腔形成的抑制作用发现，白花蛇舌草对羟基自由基（·OH）及1，1-二苯基-2-三硝基苯基肼自由基（DPPH·）都具有很好的清除作用，说明了它具有的抗氧化作用。此外还有研究显示白花蛇舌草可以诱导肿瘤细胞生成超氧化物，使得肿瘤细胞中的氧气爆破从而凋亡[37]。
虽然目前关于白花蛇舌草的抗肿瘤机制众说纷纭，但其抗肿瘤的作用是毋庸置疑的，众多医家在临床上使用白花蛇舌草治疗肿瘤都取得了良好的疗效。如朱守洋[38]等人利用白花蛇舌草注射液联合介入化疗栓塞术治疗肝癌，观察患者术后肿块的缩小程度、患者的生存质量及相关的生化指标后，发现治疗组的总有效率（90%）远高于对照组（65%），且治疗组的生存治疗评分也高于对照组。此外蔡林[39]等人使用自拟白花蛇舌草解毒健脾方缓解原发性晚期肝癌患者的疼痛，也获得了良好的疗效。
3中医常用配伍
虽然很多单药的成分被证明是有效的，但在临床上医生常常会根据病情的需要及药性的特点，将不同的药物进行配伍使用，使治疗的效果得以增强。而在治疗恶性肿瘤时，常与白花蛇舌草配伍的中药有半枝莲、猫人参、仙鹤草等，其中尤其以白花蛇舌草配伍半枝莲最为常用，相关的研究有很多。
3.1白花蛇舌草-半枝莲
半枝莲，又名赶山鞭、瘦黄芩、牙刷草，田基草等，为唇形科黄芩属植物，其性味辛、苦，寒；归经属肺、肝、肾经；具有清热解毒，化瘀止血，利尿消肿的作用。其与白花蛇舌草共同具有清热解毒的功效，而白花蛇舌草兼有消肿止痛，半枝莲则有活血化瘀之功，二者相须为用，在恶性肿瘤的治疗中共立奇功。现代研究认为，清热解毒药物多具有消炎杀菌、增强免疫，具有良好的抗癌活性；而活血化瘀类中药可以通过改变血液的粘稠度，特别是降低血小板的凝聚力，从而使癌细胞在血液中更难聚集和停留，减少恶性肿瘤的复发和转移[40]。且大量的临床经验及试验研究也证明了白花蛇舌草联合半枝莲具有优于单独用药更好的抗癌能力。如研究人员通过对大量门诊数据的统计分析后得出名医周仲瑛及战丽彬教授在治疗恶性肿瘤时都常用到白花蛇舌草及半枝莲的药对[41-42]。此外广州名医刘伟胜在应用对药治疗恶性肿瘤时也常用到白花蛇舌草-半枝莲，且疗效显著[43]。莫宗成[44]等人通过小鼠试验发现白花蛇舌草联合半枝莲可以抑制乳腺癌细胞的增殖，且配伍组的效果明显优于单药组。王爱洁[45]等人通过白花蛇舌草及半枝莲微粉对小鼠H22肝癌实体瘤抑瘤率的研究，发现白花蛇舌草联合半枝莲的配伍组对各项对比指标的影响都强于单药组，且配伍组中配比为1:1的剂量组作用最强，说明配伍组的抑瘤作用比白花蛇舌草及半枝莲的单药组效果更好，且1:1配伍后效果更佳。关于白花蛇舌草-半枝莲药对的研究还有很多，近年来很多相关的研究希望可以更加明确其药理机制。如刘瑾[46]等研究发现白花蛇舌草-半枝莲可以通过下调Bcl-2蛋白的表达,及上调Bax蛋白表达，来抑制肝癌瘤体的生长。董欢欢[47]等研究认为半枝莲-白花蛇舌草药对提取物的抗癌作用可能与其金属离子的螯合能力及其对DNA的损伤保护有关。
3.2白花蛇舌草-猫人参
猫人参，又名猫气藤、痈草、沙梨藤等，为猕猴桃科猕猴桃属植物，其性味苦、涩，凉；归经属肝、脾、胃、膀胱经；具有清热解毒，消肿的作用。猫人参与白花蛇舌草都为清热解毒药，两者相须为用，共奏抗癌解毒之功。在临床上猫人参-白花蛇舌草为浙江国医大师何任治疗恶性肿瘤时最常用的药对之一，陈芳[48]等人通过总结何任教授93份治疗恶性肿瘤的处方后，发现猫人参及蛇舌草为何老使用频次最高的两位中药，分别达到66次和62次，在运用这组药对的同时常常加用黄芪、茯苓、薏苡仁等扶正补虚药，攻邪药与扶正药共用，达到祛邪不伤正、扶正抗癌的作用。在实验研究上关于白花蛇舌草联合猫人参的研究较少，相关的药理研究大多是针对猫人参单药的抗肿瘤作用。如沈旭波[49]等人通过体外试验发现猫人参注射液对人肝癌BEL-7402细胞及小鼠肝癌H22细胞的生长有明显的抑制作用。此外，有研究发现猫人参提取物可以抑制胃癌细胞SGC-7901的增殖，且可以通过降低胃黏膜Cyclind1蛋白的表达预防胃癌的发生[50-51]。
3.3白花蛇舌草-仙鹤草
仙鹤草，又名龙芽草、脱力草、狼牙草，为蔷薇科植物，其性味苦、涩，平；归经属心、肝经；具有收敛止血，补虚，消积，止痢，杀虫的作用。临床上仙鹤草配伍白花蛇舌草相使为用，是江苏省名医徐荷芬治疗恶性肿瘤时的常用药对，徐老取仙鹤草的补虚作用配伍蛇舌草的清热解毒之力，达到养正补虚兼以祛邪解毒的作用，在恶性肿瘤的治疗中颇有疗效[52]。虽然有关仙鹤草联合白花蛇舌草治疗肿瘤的药理学研究较少，但仙鹤草单药在治疗肿瘤中的重要作用在近年来日渐被重视。如田露露[53]等人通过对仙鹤草挥发性成分的研究，发现其主要的单体成分棕榈酸、反式角鲨烯、α-亚麻酸等都可以显著的抑制人肝癌HepG2细胞的增殖，且促进其凋亡。何青峰[54]等人通过对前列腺癌实体移植瘤的小鼠模型腹腔内注射仙鹤草注射液5周后，发现治疗组中小鼠瘤体明显减小，且在病理显示其肿瘤内组织存在大片坏死，说明了仙鹤草对前列腺实体转移瘤的抑制作用。
4结语与展望
随着恶性肿瘤的发生率在现代社会的日益增高，如何治疗肿瘤成为人们关注的重点，而中医药作为我国传统医学的一部分，有着价格低廉、副作用较小、对临床症状改善明显等优点成为各种慢性病治疗中新的希望，具有广阔的发展前景。白花蛇舌草在各种临床研究及药理学研究中都被明确的证实了它的抗肿瘤作用，但其在临床上的应用多为一家之言，并没有明确统一的应用方法与原则；而在其药理学研究上，关于其抗肿瘤的机制众说纷纭，涉及的抗肿瘤途径也异常广泛，但仍然缺乏深入细致的高质量研究。因此如何在临床上开展大规模、多中心的实验研究为明确及规范其应用范围和用法用量，从而形成统一的共识；在药理学研究上进行更加深化细致的高层次研究为明确其主要有效成分及作用机制，从而为开发新型高质量单药提取物及相关复方制剂提供理论依据，最终应用于临床，为广大恶性肿瘤患者提供新的治疗方案；是未来关于白花蛇舌草研究发展的方向。
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