SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：尽管目前修复关节软骨的外科治疗方法很多，要修复这种复杂、高度组织化的软骨组织仍是一个严峻的挑战。关节冲洗清理及微骨折术近期效果肯定但远期疗效并不理想，骨软骨移植术因供体有限及排斥反应问题其应用受到限制，在较大的软骨缺损方面软骨细胞移植术亦有不错的临床效果。随着生物组织工程的发展，基于支架和干细胞的组织工程在产生透明软骨方面具有优势，有望完全修复全层软骨缺损。基因治疗由于其安全性及疗效问题，仍需大量试验进行评估。
关键词：软骨损伤；修复；外科治疗
本文引用格式：吴昊,李朝旭.关节软骨损伤修复的治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):75-77,85.
Progress in the Treatment of Articular Cartilage Injury Repair
WU Hao1,LI Chao-xu2*
(1.Department of Orthopaedics,Affiliated Hospital of Guilin Medical College,Guilin Guangxi;2.Nanxishan Hospital,Department of Orthopaedics,Guilin Guangxi)
ABSTRACT:Although surgical treatment to repair articular cartilage lot to repair the complex,highly organized cartilage tissue remains a serious challenge.Rinse and clean up the joint microfracture surgery near-term results but long-term effect is certainly not ideal,osteochondral grafting its application is limited due to limited donor and rejection problems,a large cartilage defects in terms of chondrocyte transplantation has made a good clinical results.With the development of biological tissue engineering scaffold and stem cell-based tissue engineering has advantages in producing hyaline cartilage,it is expected to complete the repair of full-thickness cartilage defects.Gene therapy because of its safety and efficacy issues,still need a lot of tests for evaluation.
KEY WORDS:Cartilage damage;Repair;Surgical treatment
0引言
关节软骨是覆盖于关节表面的一层结缔组织，具有承受机械负荷、润滑关节和最大限度地吸收、缓冲应力等作用[1]。在急性外伤和慢性磨损等情况下，关节软骨将受到不同程度的损伤，常引起关节疼痛、活动受限，甚至功能丧失[2]。关节软骨的修复主要靠软骨细胞的增值分化，生产足够的细胞外基质修复软骨缺损，然而健康成人软骨细胞通常是静止的、具备高度分化的细胞，因其骨本身血管化程度低，营养主要来源于关节液和软骨下骨，如发生创伤性或病理性事件，关节软骨的修复再生则显得十分有限[3,4]。目前临床上用于治疗软骨损伤的方法很多，主要包括保守治疗和手术治疗，在疾病早期可通过一些保守治疗部分缓解患者症状，延缓病情的发展。如：关节内注射药物（盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素）、电磁场、超声波、中医疗法、肌内效贴等，但基本对关节软骨修复无效[5]。生物制剂间充质干细胞（Mesenchymal stem cell,MSC）、富含血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）、生长因子等经实验证实在治疗软骨修复方面优于一般药物治疗，特别是MSC疗法可做为治疗早期软骨修复的良好选择[6]。在外科手术方面则取得了不错的临床效果，主要有微骨折术、骨软骨移植术、软骨细胞移植术等，微骨折术主要应用于面积小于2cm2的软骨，早期效果较为理想，对于较大的软骨缺损，骨软骨移植术提供了不错的选择。虽然这些传统的治疗方法可以部分缓解疼痛、改善关节功能，但因修复的组织与原始软骨相比机械稳定性差而导致长期效果不理想，目前仍没有一种技术能够使关节软骨再生使其完全填充临床上有意义的病变[7,8]。近年来，组织工程在获得功能性关节软骨方面取得了相当大的进展，一些生物工程治疗策略包括干细胞方法和支架技术已被提出，以提供微创和更有效的方式修复关节软骨[9]。
1关节镜下清创术
对骨关节炎患者进行清创术，能有效清除关节内炎性物质及不稳定的软骨碎片，改善局部周围环境，软骨打磨成型可以对局部病变的进行处理，延缓关节软骨的磨损，然而这些方式并不能阻止关节软骨进一步退变[10]。但这种术式似乎可以在一定程度上缓解患者的早期临床症状，即使有证据证明其疗效并没有比安慰剂好，临床症状得以改善可能归因于自然病程的发展或者手术本身引起的“安慰剂”效果[11]。
2微骨折术
以往关节镜下清创术配合微骨折术作为修复关节软骨缺损的一线治疗，通过在关节软骨缺损裸露区上钻孔，孔洞中的血凝块提供纤维蛋白网络支架，骨髓间充质干细胞迁移并增值分化形成纤维软骨表面，在缓解关节疼痛、改善功能方面取得良好的效果[12]。该方法相比其他技术较为简单，技术要求不高，对于局限性软骨缺损患者中期疗效好，但关节表面形成的纤维软骨耐磨性差，其组织学和生物力学性能都不如天然透明软骨。有证据表明微骨折术与清创术具有相似的预后，术后还可能增加软骨下囊肿形成、软骨下骨脆性增加的风险，并可能影响未来再次进行的软骨治疗结果[13,14]。在现有的文献中仍然不能确定微骨折治疗是否优于任何其他软骨修复策略，目前也缺乏标准化和高质量性的对照研究设计，以及对修复组织结构的评估等[15]。因此单独施行微骨折术并不是很好的选择，提高微骨折术的疗效关键在于提高软骨缺损处间充质干细胞浓度及其周围基质成分含量，提供间充质干细胞分化、生长所需要的微环境，诱导透明软骨形成。
3强化微骨折术
在动物模型中，微骨折术结合软骨支架植入已被证明能够诱导软骨细胞分化和细胞外基质的产生，与单纯微骨折术相比更符合透明软骨形成，如术后配合高压氧治疗可加速微骨折的愈合[16,17]。Volz[18]等在行微骨折术后予以Ⅰ/Ⅲ型胶原膜覆盖，60%患者术后2年修复软骨的覆盖率在三分之二以上，术后五年效果稳定并优于微骨折组。这种方式将微骨折术的再生能力与生物支架机械性能相结合，在稳定骨髓血凝块的同时，提供MSC粘附增值和软骨组织修复的微环境，在一定程度上增强传统微骨折术的治疗效果。此外单纯生物支架不含任何生长因子，诱导MSC的增殖分化的能力有限，如能结合生长因子的植入，治疗效果可能会更进一步。富含血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）作为促进组织愈合的重要生长因子自然贮存库，应用于再生医学由来已久。PRP中包含一系列生物活性因子，如转化生长因子-β，血小板衍生生长因子，胰岛素样生长因子-1和血管内皮生长因子等，这些生长因子对软骨基质合成具有协同作用，PRP还被发现可以增加软骨细胞的细胞活力，促进MSC的迁移和软骨细胞增殖分化，增加蛋白多糖沉积和II型胶原沉积，对恢复正常的关节透明软骨具有潜在效用[19]。有学者开发出一种名为纳米微骨折的新术式，与传统的微骨折相比可以更深入穿透软骨下骨，在减少骨小梁碎裂和压实的同时更好地进入骨髓腔，获得更多的MSC募集[20]。总体来说，微骨折术配合其他辅助方式的治疗效果更为理想，多种术式结合或许更能提现其治疗优势。
4骨软骨移植术
骨软骨移植术作为活体成熟的透明软骨单阶段转移，与细胞技术相比允许更快的术后康复，如今已经成为修复关节软骨缺损常用的手术之一。根据软骨供体来源可分为自体软骨移植术（Osteochondral Autograft,OAT）和异体软骨移植术(Osteochondral Allograft,OCA)。OAT为钻取关节内非负重区健康软骨移植至软骨缺损处，该技术的优点在于立即使用成熟的透明软骨填补缺损，允许术后更快的恢复且长期效果稳定[21]。但由于供体有限及供体部位的发病率问题，该技术比较适用小于2cm2的软骨缺损，并建议治疗区域大小不应超过4cm2[22,23]。Dustin[24]等人认为在患
者接受OAT治疗时，临床结果与病变面积大小之间存在关联，较小的病变（<2 cm2）最好使用微骨折术或OAT治疗，OAT显示了更长寿命和耐久性的趋势，以及高需求患者的改善结果；在中等大小的软骨缺损病灶（2-4 cm2）中使用OAT和软骨细胞移植术（Autologous chondrocyte implantation，ACI)显示出相当的治疗效果；对于较大的病灶（>4 cm2），ACI或OCA显示出最佳结果。为解决供体有限问题，国外学者利用超纯化藻酸盐凝胶加强自体软骨移植术，不仅可以减少自体软骨的取用量，降低供体部位并发症的发生率，还能增强术后透明样软骨的修复效果[25]。相比之下，OCA已被证明可以很好地改善术后疼痛和功能，其优势在于移植物来源广，可以治疗大面积软骨缺损，具有恢复软骨下骨损伤和透明超微结构的能力，但因其免疫排斥反应、疾病感染、高失败率、高费用等缺陷，使其应用受到了一定的限制[26,27]。尽管如此，OCA在之前进行的软骨修复失败后再次实施时仍可以检测到大多数移植物存活，在一定程度上改善临床结果，即使在二次手术中也具有较高的成本效益[28,29]。
5 软骨细胞移植术（Autologous chondrocyte implantation，ACI)
ACI是关节软骨缺损的第一个基于细胞的治疗方法，该治疗程序包括在关节负重功能最低的区域采集关节软骨细胞，体外培养扩增以产生大量透明软骨，最后进行第二次手术清除受伤组织并将新软骨植入至缺损中，并用骨膜覆盖[30]。自ACI应用以来共经历了三次发展改良，第一代ACI因术后骨膜过度增生问题常需二次手术清除增生组织，现在已经很少应用。为解决上述问题，第二代ACI利用胶原膜替代骨膜，在初步研究中效果满意，但仍有再次手术、移植失败或再生组织无法与周围原生软骨整合等问题。第三代ACI被称为基质-自体软骨细胞移植（Matrix-autologous chondrocyte implantation，MACI），与前两代ACI不同，MACI将细胞接种于I型和III型胶原双层膜中，利用纤维蛋白将胶原膜固定到特定的病变上，这种方式能使细胞均匀地分布在整个膜上，在处理多平面几何形状的软骨缺损具有其优势，在较大（>8 mm）的软骨缺损方面亦有不错的临床效果[31,32]，但在膜培养时软骨细胞生长缓慢且有去分化的趋势，需要花费更长的恢复时间和更多的治疗费用[33]。Ogura[34]等人的研究结果显示，MACI能显著改善关节疼痛和功能，在MRI评估中提示大多数修复组织能完全填充软骨缺损并与周围光滑的软骨表面整合。另有研究对比MACI和微骨折术的疗效，这两种方式在长期随访中都能提供良好的术后结果，但在约5年内MACI更能促进透明软骨组织形成，修复组织质量稳定且非常接近天然软骨，5年后及更长期的临床结果则显示无明显差异[35,36,37]。如今各代ACI技术均不能对软骨缺损以一种持续的和可预测的方式达到完全透明软骨修复，体重、伴随关节病变、性别相关的软骨组织学变化以及性别激素等因素在一定程度上都影响着治疗预后[38]。节疼痛和功能，在MRI评估中提示大多数修复组织能完全填充软骨缺损并与周围光滑的软骨表面整合。另有研究对比MACI和微骨折术的疗效，这两种方式在长期随访中都能提供良好的术后结果，但在约5年内MACI更能促进透明软骨组织形成，修复组织质量稳定且非常接近天然软骨，5年后及更长期的临床结果则显示无明显差异[35,36,37]。如今各代ACI技术均不能对软骨缺损以一种持续的和可预测的方式达到完全透明软骨修复，体重、伴随关节病变、性别相关的软骨组织学变化以及性别激素等因素在一定程度上都影响着治疗预后[38]。一定的影响，较软的水凝胶更能促进干细胞增值、分化、迁移[44]。海藻酸钠-聚丙烯酰胺互穿网络聚合物是近年来发展起来的一种生物材料，有学者在其中加入不同浓度的二氧化硅纳米颗粒作为增强剂，在浓度为4%的样品中表现出更强劲的机械性能、更高耐磨性和较低的摩擦系数[45]。最近一种模拟软骨性能的双网络水凝胶被报道，其水化程度与天然软骨相当，具有较高的润滑性能，双互穿网络结构显著提高了抗压强度和韧性，在应力及应变方面表现出色，生物组织相融性也得到了验证，这种高度模拟软骨的水凝胶有望成为软骨移植的替代物[46]。
此外，水凝胶的多孔性结构允许不同细胞类型、溶质的封装和扩散，如药物、基因传递和细胞疗法等生物医学应用[47]。在软骨修复中，由于生物化学诱导、关节功能紊乱和缺乏功能性载体材料的物理保护等因素，直接关节内注射干细胞具有细胞保留不良、显著死亡和分化差等缺点[48,49]。水凝胶作为一种控制细胞形态、增殖和分化的活性基质，与干细胞和生长因子结合则被认为具有修复全层软骨缺损的能力，这在多项动物实验中得到了很好的证实[50,51,52]。通过封装有干细胞的水凝胶注射或者植入到软骨缺损处，不仅能改善上述问题，还能维持软骨缺损处干细胞浓度，在一定会程度上保持局部软骨的修复能力。有研究检测发现，植入的干细胞在滑膜上大量增值表达，而在软骨缺损处甚少，或许是因为炎症趋化所致,具体迁移机制尚不得而知[53]。近年来，虽然水凝胶在设计及动物体内外实验中得到不错的进展，但用于治疗人类局部软骨病变的临床研究评估有限，这可能归因于治疗过程复杂、资金有限及治疗相关风险等问题[54]。目前水凝胶研究最大的局限在于实验随访时间太短，缺乏大量随机对照实验及临床应用经验，很少有修复软骨质量的差异对比等[55]。组织再生显然是一个复杂的过程，这需要更优异的生物材料策略来解决。
7基因治疗
基因治疗的目的是通过把目的基因转移到特定靶细胞中表达所需产物，以改善人类疾病。目前软骨修复的基因治疗研究大部分集中在胰岛素样生长因子、转录因子和生长因子的表达上，有些基因治疗方法已经证明在临床前疾病模型中有效，其中一些已经在临床试验中进行评估[56]。有学者分析在过去修复关节软骨缺损的临床前和临床研究中，表达载体（非病毒和病毒）、基因传递类型和基因治疗程序（直接或间接）是技术的关键[57]。临床前研究中最常用的载体有质粒和腺病毒，而腺病毒是优选的，靶细胞一般选择软骨细胞、软骨前体细胞、间充质干细胞等。有学者担心病毒载体的使用可能是不安全的，这主要是担忧至癌的可能以及严重不良事件而导致的白血病。虽然将基因载体直接注射入关节腔能在一定程度上延缓关节软骨退变，但也存在生物利用度低、清除快及基因载体传递靶点不精确等问题[58]。支架载体系统通过对基因载体包封，以精确的递送方式和可持续调节基因释放的方法，减少关节内基因载体扩散和损失，同时可提供针对潜在破坏性宿主免疫应答反应的保护，从而增强软骨修复的内在机制[59]。Yang[60]等人把具有C型利钠肽基因修饰的MSC加载到多孔支架上并植入关节软骨缺损处，结果显示该组关节内具有更多的透明软骨形成。值得注意的是，2017年韩国批准了一种离体转化生长因子-β1基因治疗，在一定程度上改善了膝OA患者疼痛和功能[58]。尽管在临床前研究中，基因治疗已成功用于治疗软骨损伤，但由于其安全性和治疗能力，基因疗法还需大量试验进行评估。
8小结
关节软骨缺损的修复一直是学者们关注的热点，也是治疗难题之一。目前用于治疗软骨缺损的手术方式很多，每种手术各具优点，不同手术方式用于不同软骨缺损大小可显现其临床价值，但仍没有一种技术能够使关节软骨再生使其完全填充临床上有意义的病变。基因治疗虽然已成功用于治疗软骨损伤，但由于其安全性和治疗能力，基因疗法还需大量试验进行评估。近年来，生物组织工程在获得功能性关节软骨方面取得了相当大的进展，有望成为完全修复软骨缺损的途径。
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