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摘要：目前肺癌的治疗已经进入分子治疗的时代，尤其在非小细胞肺癌治疗中，分子靶向治疗已经作为常规治疗应用于临床。虽然靶向治疗取得了很好的疗效，但其不可避免出现的耐药使治疗效果大打折扣。目前对其耐药机制的研究也取得了一定成效。本文就非小细胞肺癌的靶向治疗药物耐药后的处理进行综述。
关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗药物；耐药
本文引用格式：严春花,王富佳.非小细胞肺癌获得性耐药后的治疗策略研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):97-98.
0引言
在众多靶点的靶向药物治疗的研究中以EGFR和EML4-ALK融合基因的研究最多最透彻。因此，其相关的靶向治疗药物的发现与应用成为肺癌的基础研究及在临床应用领域中具有良好的前景的里程碑，为肺癌的治疗带来了明显的转机与希望。尽管这些靶向治疗药物在疗效及提高患者的生活质量等方面显示出了诸多的优势，但NSCLC患者使用靶向药物治疗一段时间后不可避免地出现了药物耐受，病情出现了恶化和进展。因此，探索研究这些耐药机制是迫在眉睫的，成为了重中之重。
1针对EGFR-TKIs耐药的治疗策略
1.1临床治疗模式的改变
我们发现，在仅仅出现影像学进展的部分患者中，对改变缓慢进展，同时症状轻微者，不停止，而是EGFR-TKIs治疗继续，仍可得到一定的临床受益。
经过部分回顾性研究，将EGFR-TKIs治疗失败的患者根据肿瘤的控制时间、临床症状以及肿瘤负荷演变将分为三类：第1类，快速进展：疾病控制超过3个月，症状评分≥2，肿瘤负荷快速增加；第2类，缓慢进展：疾病控制超过6个月，症状评分≤1，肿瘤负荷轻微增加；第3类，局部进展：疾病控制超过3个月，症状评分≤1，孤立性颅外进展或颅内进展；第4类，临床失败模式[1]。根据此分类方法，给予临床建议。对于快速进展者，推荐停止EGFR-TKIs的治疗，而改用化疗；而缓慢进展的患者，推荐继续以原方案的EGFR-TKIs治疗或者EGFR-TKIs治疗基础上联合化疗；对于局部进展，而原发灶控制良好的患者，推荐继续EGFR-TKIs治疗基础上联合局部治疗。NCCN指南中推荐：EGFR-TKIs一线治疗进展后的EGFR基因突变阳性患者，无症状者可继续使用EGFR-TKIs治疗，而有症状者，则建议联合化疗。
初始EGFR-TKIs治疗后出现耐药，继以序贯化疗后，当再一次以同种或不同种TKI治疗，也可以克服耐药。采用这种“再挑战”（Rechallenge）的模式的可能机制考虑为：（1）停用EGFR-TKIs的间歇期，耐药细胞因缺少了TKI的持续刺激，其数量可能会减少；（2）EGFR磷酸化过程被一些细胞毒性药物所增强，导致出现耐药的部分NSCLC细胞对EGFR-TKIs再次敏感[2]。
EGFR-TKIs联合化疗的方式也分为几种。第一种为同步联合治疗。已知EGFR-TKIs耐药的肿瘤是具有高度异质性的，在进展后EGFR-TKIs治疗仅对EGFR突变敏感的肿瘤细胞有效，而加用化疗，则兼顾到了那些已经发生EGFR-TKIs耐药的肿瘤细胞。IMPRESS研究[3]提示，EGFR-TKIs治疗失败，出现进展的T790M阴性患者，联用含铂类的双药方案化疗，可能获得临床受益，但也建议进展后的患者，尽可能行T790M耐药突变检测，以便制定出更优的进一步治疗方案[4]。第二种为间插联合治疗。先化疗后给予EGFR-TKIs可能具有协同作用，因为根据体外研究显示，EGFR-TKIs作用于肿瘤细胞后能细胞周期被阻滞在G1期，而肿瘤细胞处于G1期时，化疗药物不能发挥作用。间插联合治疗可以更好的达到杀伤肿瘤细胞的目的。可截止目前研究表明，对于EGFR野生型的患者而言，无明显获益，仅对EGFR突变阳性的患者有效[5]。且间插治疗与序贯治疗的优劣仍不明确。序贯联合治疗为第三种。多项临床研究显示，一线化疗4~6个周期后，如无进展，那么序贯给予EGFR-TKIs维持治疗也是一种可选择的合理的治疗方案[6]。
除化疗外，EGFR-TKIs还可以联合其他靶向治疗。研究表明，贝伐单抗、西妥昔单抗等与EGFR-TKIs联合应用，具有协同作用，还可使出现EGFR-TKIs耐药的肿瘤再次缩小[7]。
EGFR-TKIs出现耐药后改用化疗，是目前临床上最常用的治疗手段。不过，如前所述，由于EGFR-TKIs耐药机制的高度异质性，耐药后的肿瘤细胞对化疗敏感性也是不相同的。故其治疗的意义仍有待于临床研究的证实。
1.2作用于EGFR-TKIs耐药靶点的防治策略
此类治疗策略主要包括针对EGFR为靶点的治疗策略、阻断EGFR下游信号通路、针对旁路激活为靶点的治疗策略等。
已知第一代EGFR-TKIs耐药的最常见机制为T790M突变，因此针对EGFR为靶点的治疗中，最重要的是阻断EGFR T790M突变。针对于此，第二代EGFR-TKIs问世。作为ErbB家族的不可逆抑制剂，达克替尼和阿法替尼能够与T790M突变型及野生型EGFR上的ATP结合位点半胱氨酸797结合。阿法替尼对于携带T790M和L858R的双突变的肿瘤细胞，发挥了更好的抑制作用。对第三代EGFR-TKIs的研发，为的是使携带T790M位点的EGFR突变患者获益，与二代相比其对敏感细胞毒作用更强。研究表明，具有驱动作用的某些EGFR配体可作为治疗靶点克服TKI的耐药。如HER3配体HRG过表达的肿瘤细胞，由HRG/HER3信号通路导致EGFR-TKIs耐药。又如EGFR配体AREG在肿瘤细胞中高表达，则此类肿瘤细胞对EGFR-TKIs更为敏感[8]；体外研究发现，抗HER3单克隆抗体无论存在EGFR突变与否，均可改善HRG介导的TKI耐药[9]。野生型和突变型EGFR同时存在的情况可见于部分肿瘤细胞，而阿法替尼可作用于多种靶点，包括EGFR突变/T790M、HER2，4及野生型EGFR等。因此，二代EGFR-TKIs对于这种肿瘤细胞的耐药治疗活性更好[10]。
多数的生长因子是通过PI3K/AKT/mTOR信号通路对肿瘤细胞的转移和生长进行调控。PTEN、PIK3CAI、TSC1/C2、K3R、TLKB1、AKT1突变均能使mTOR复合体依赖性信号通路激活。因此，PI3K/AKT及mTORC1/C2抑制剂可考虑用于克服上述基因突变的患者的耐药。多种基因表达中，能够活化PI3K/AKT通路的特征性分子改变是AKT激活和PTEN缺失，其还能够引起TKI耐药[11]。所以，特异性作用于此位点，使PI3K/AKT和mTOR通路被阻断，也是克服EGFR-TKIs耐药的策略之一。
STAT3通路是又一种与细胞异常增殖和恶性转化相关的通路。Kim等[12]研究发现，携带T790M突变的肿瘤细胞可通过自分泌IL-6，进而激活IL-6R/JAK1/STAT3通路。阻滞IL-6R/JAK1/STAT3通路可增加阿法替尼的敏感性。因此，STAT3通路可能是克服第二代EGFR-TKIs耐药的一个靶点。HIPPO信号传导通路近年来也被发现在肿瘤的发生中起着重要的作用。还有研究发现，HIPPO通路的关键因子TAZ在双突变NSCLC中呈现高表达，当下调TAZ时EGFR-TKIs的敏感性有所增加，进而使对T790M耐药的肿瘤细胞侵袭、生长、转移的受限，并抑制上皮间质转化。因此，TAZ靶向治疗可以改善EGFR-TKIs获得性耐药。
MUC1是高分子量蛋白，由MUC1基因表达。Kharbanda等[13]发现,阿法替尼联合应用MUC1-C抑制剂GO-203，可起到协同作用，可见，针对于MUC1-C的靶向处理可能是EGFR耐药的另一种治疗方法。
热休克蛋白(heatshockproteins，HSPs)是一种常在肿瘤细胞中过表达的分子伴侣，参与肿瘤增殖/凋亡相关的调控过程。EGFR是众多基因位点中最有效的HSP90癌基因效应蛋白之一。Ono等[14]的实验研究表明，HSP90抑制剂CH5164840可增强厄洛替尼对厄洛替尼耐药并携带T790M基因突变的细胞和EGFR过表达的移植瘤的抗肿瘤能力。另外其还具有针对肿瘤细胞ERK信号通路的抑制作用。可见，HSP90抑制剂也可能成为EGER-TKIs耐药的治疗方法。
旁路激活也是耐药的主要机制之一。最常见的即为HGF/MET的激活。HGF/MET不依赖于EGFR，而是旁路激活了其下游的PI3K/AKT、mTOR、ERK等通路，进而导致EGER-TKIs的耐药。目前研究中的MET抑制剂包括c-Met抑制剂克唑替尼、小分子Met抑制剂（ARQ197）和抗MET单克隆抗体等，其他HGF/MET抑制剂还有抗HGF单克隆抗体，临床试验显示其与EGER-TKIs联合应用后得到了一定的获益[15]。而MetMAb是一种人源性单克隆抗体，它通过阻碍MET与其配体HGF结合，而达到改善EGER-TKIs敏感性的目的。最新研究发现，FGFR2/3及IGFBP3的过表达分别可以增加和逆转EGER-TKIs耐药[16]，也成为TKI耐药的靶点之一，据此，抗IGF1R单克隆抗体Figitumumab、R1507及多靶点药物nintedanib在NSCLC的TKI耐药中的临床研究正在进行中。还有研究显示[17]，PD-L1的表达可经由突变的EGER通路增加，因此PD-1/PD-L1抑制剂也是目前研究中的克服TKI耐药的策略之一。
另外，非EGER依赖性的SRC激酶及p53、BIM、NF-kb等细胞凋亡/存活相关分子也与TKI耐药有关，有可能成为耐药治疗新的靶点。
2逆转ALK抑制剂克唑替尼耐药的策略
第一代ALK抑制剂克唑替尼是一个相对较弱的ALK抑制剂。而相比之下第二代ALK抑制剂对抑制ALK激酶的抑制作用更强。不仅如此，第二代ALK抑制剂对ALK第二位点突变具有明显的亲和力，因此，它们能够克服由ALK突变所引起的第一代ALK抑制剂克唑替尼的耐药。再有，第二代ALK抑制剂还具有中枢神经系统的渗透性，可提高脑组织中的药代动力学，使其作用更强、有效率更高。
研究发现HSP90具有调节活化ALK和加强其稳定性的作用，因而增强这种致癌蛋白酶体所介导的降解[18]。随后下游的信号通路被有效地抑制，进而使细胞生长受阻，肿瘤细胞的凋亡被增强，其中以携带EML4-ALK融合基因的肿瘤细胞为著。因此认为，HSP90能够克服存在ALK重排的NSCLC对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药。已知所有类型的ALK突变均对HSP90敏感，其中以ALK扩增和L1196M突变最为明显，HSP90抑制剂IPI-504可以诱导EML4-ALK阳性的NSCLC细胞的衰退[19]。另一种HSP90抑制剂Ganetespib也在ALK阳性并对克唑替尼耐药的NSCLC中起到抑制作用。
肺癌的基因靶向治疗已初见成效，肺癌患者的生存时间得到了明显改善。不过肿瘤具有高度的异质性，其发生、发展机制非常复杂，也仍存在着明显的局限性。因此，仍需要不断地深入研究，为肺癌治疗不懈追求。
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