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摘要：肠道菌群是人体健康与疾病转换过程中的重要因素,在宿主营养代谢、药物代谢、维持肠黏膜屏障结构完整、免疫调节、抵御病原体感染等方面发挥重要作用。肠道菌群通过内分泌系统、炎症-免疫系统、代谢系统对大脑产生影响，这种肠道和大脑之间的双向通信称为脑-肠轴。肠道微生物群的变化通过炎症-免疫机制作用于中枢神经和周围神经系统，导致大脑功能改变，从而参与了多种中枢神经系统疾病的发生。本文将探讨肠道微生物群与血管性痴呆的相关性。
关键词：血管性痴呆；肠道菌群；脑肠轴
本文引用格式：徐梦,许奔奔,孟新玲.肠道菌群与血管性痴呆的相关性研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,6(92):121-122.
0引言
血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是脑血管疾病引起的大脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征，是一种慢性进行性疾病。VaD患者以理解能力迟钝、记忆力减退、精神情绪异常等认知功能障碍为主要临床表现[1]。流行病学调查显示，我国发病率约为1.1%-3%，成为危害中老年人群身心健康的主要重要疾病之一[2]。
1肠道菌群
人类胃肠道中的微生物组是最大的微生物库，是目前已知细菌密度最高的微生物生态系统,其中拟杆菌门（约48%）和厚壁菌门（约51%）是肠道中两种主要的细菌门属，其余约1%的微生物包括梭杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门和真菌、病毒和其他共生微生物[3]。肠道菌群具有保护性功能、结构性功能及代谢性功能，参与人体的生长发育[4]。
肠道菌群参与人体的生长发育，合成必需的营养物质，如维生素、必需氨基酸，并参与糖类及蛋白质代谢、促进矿物元素吸收、参与肠道屏障构成。若发生菌群微生态失调，可导致多种疾病的发生，如高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等，这些疾病又是缺血性卒中相关的危险因素，因此肠道菌群在缺血性卒中的发生中发挥重要作用[5-6]。
2VaD与肠道菌群
2.1VaD与缺血性卒中
VaD的发病机制普遍认为VaD与脑血管病变引起的缺血、缺氧诱发的炎性因子损伤神经细胞[7-8]及氧化应激相关[9]。VaD与脑血管疾病之间具有相关性，发生于脑血管病后的三个月。脑血管病变的常见的是缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中发病率高于出血性卒中，占卒中总数的60%-70%，出血性卒中死亡率较缺血性卒中高。因此缺血性卒中所致的VaD相对具有研究意义。
2.2缺血性卒中与肠道菌群
缺血性卒中重要的发病机制是血小板活化、聚集和动脉粥样硬化斑块形成，其根据改良TOSAT分为动脉粥样硬化性血栓形成、心源性脑栓塞、小血管病变、不明原因的脑卒中、其他明确病因的脑卒中等五种亚型。有研究发现肠道菌群与其产物直接参与血小板活性的激活及动脉粥样硬化斑块的形成[10-12]，并且肠道菌群可以导致缺血性卒中的危险因素发生发展，因此肠道菌群和缺血性卒中的发生紧密相关。
目前认为肠道菌群通过三条途径影响动脉粥样硬化的发生发展[9,13]。第一：细菌感染激活炎症-免疫系统，通过巨噬细胞表达的Toll样受体进一步导致促炎细胞因子和趋化因子的增加，加速粥样斑块的进展蔓延，并导致易损斑块的形成；第二：肠道菌群代谢的胆固醇和脂肪可以影响动脉粥样硬化斑块的形成；第三：肠道菌群的代谢产物氧化三甲胺(TMAO)通过激活血小板活性,促进粥样斑块形成。美国克利夫兰医学中心Hazen教授团队的研究阐明了TMAO影响动粥形成的机制，以及在动粥相关疾病中的作用[14-15]。此外,Hazen教授团队的研究发现肠道菌依赖性TMAO，增加血小板的高敏性和血栓风险[16]。
有研究发现[17]大动脉粥样硬化性卒中患者肠道菌群发生显著紊乱并且患者肠道菌群的紊乱程度与卒中的严重程度有关；并且大动脉粥样硬化性卒中患者肠道中的机会致病菌，如肠杆菌、巨型球菌、脱硫弧菌及颤杆菌克等显著增加；而常驻菌或有益菌，如拟杆菌、普氏菌及柔嫩梭菌等显著减少。Yamashiro等[18]通过多元回归分析发现缺血性卒中与奇异菌属和瘤胃乳酸杆菌的增加及沙克乳酸杆菌的减少相关，患者肠道菌群紊乱与宿主的代谢及炎症水平有关。Benakis等[19]研究显示，在fMCAo模型中，以抗生素诱导肠道菌群失调，可以减少脑梗死体积及改善神经功能缺损症状。该研究从炎症-免疫机制上证实了肠道菌群在卒中脑损伤中的重要作用，揭示了“微生物-肠-脑轴”。
“微生物-肠-脑轴”的提出是研究肠道菌群与卒中后并发症相关性的前提假设[20]。卒中发生后，肠道菌群从胃肠道转移到胃肠道以外的器官，卒中的应激状态能促进肠道菌群由消化道转移至血液，从而诱发炎症-免疫反应[21]。炎症-免疫反应已被证实是脑缺血损伤发生机制中的关键环节[22]。有研究证实，严重的脑梗死发生后会改变菌群分布，进而导致卒中后人体稳态失调并诱导免疫应答，并且脑卒中后粪菌移植能够显著改善卒中预后[23]。综上所述，肠道菌群在卒中的发生发展过程中有重要作用，并且肠道菌群在脑卒中预后有重要作用，为脑卒中的预后提供了新的治疗靶点[24]。
2.3VaD与肠道菌群
VaD发生于卒中后三个月，是卒中并发症的一种，卒中后肠道菌群由消化道转移至血液，激活炎症-免疫反应。肠道菌群的代谢产物具有内毒素作用的脂多糖（LPS）进入血液，引发外周的免疫激活和炎症反应。病理状态下，改变血脑屏障的通透性，各种炎症因子进入中枢，将炎症信号传到中枢，通过NF-κB通路等激活胶质细胞，产生中枢神经炎症，破坏中枢神经细胞，使宿主的认知功能、精神行为发生异常。
动物实验中，使用LPS腹腔注射，可以观察到中枢神经系统明显的炎症反应[25]及动物小鼠精神行为异常，说明由LPS等细菌产物造成的炎症反应，可以影响中枢神经系统，促使小鼠认知功能、精神行为的改变。阻断Toll样受体在慢性温和应激所致中枢炎症和精神行为异常的实验中，能观察到炎症反应和动物精神行为的改善[26]。可以发现肠道菌群代谢产物与VaD的具有相关性。
王新等[27-31]发现VaD患者较健康对照组幽门螺旋杆菌阳性率高，血同型半胱胺酸及IL-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性因子均偏高；可以发现VaD的发生发展与幽门螺旋杆菌感染具有相关性。赵玉武、徐玉振等[32]研究发现感染幽门螺旋杆菌的VaD患者，其IL-α、IL-1β、IL-6、IL-8炎症因子均较未感染幽门螺旋杆菌的VaD患者高，得出结论幽门螺旋杆菌感染可以加重VaD患者的认知功能障碍。
3VD的中医理论
血管性痴呆为脑梗死疾病常见严重并发症，对患者造成的危害性非常大，形成后，患者脑实质产生损伤，智力产生进行性衰退；在中医学上，该疾病属于“呆病”、“文痴”、“郁症”、“癫症”、“健忘”等范畴，其病位在脑，脑为髓海，神机之用，元神之府，脑赖髓之充养，脑功能正常发挥有赖于髓海充盈。人至暮年，阴气自半，肾精不足，髓无所生，髓海空虚，髓减脑消，神机失用，发为痴呆。《灵枢·经脉》云：“人始生，先成精，精成而后脑髓生。”这表明大脑精神活动和功能的正常发挥有赖于肾中精气的充盈。
脑者乃清灵之府，邪浊易于侵犯，若瘀血痰浊蒙蔽清窍、阻滞脑络，神机失用，则易发本病，故本病病机为本虚标实，以瘀血、痰浊蒙蔽清窍、阻滞脑络为标，肾精亏虚、髓海失养为本，痰瘀互结，久滞不化，酿毒损髓，则损坏脑络。故治疗宜补肾填髓、开窍豁痰。祛瘀、豁痰、开窍以清邪浊，以通清明;填髓、补肾则肾精充盈，脑髓得养，元神乃化。
4总结
目前血管性痴呆的治疗药物主要为胆碱酯酶抑制剂、改善脑部微循环、扩血管药、钙拮抗剂等，但临床效果不够理想。通过对脑肠轴的认识，将血管性痴呆与肠道菌群相联系，可以将肠道菌群作为新的治疗靶点，预防脑卒中并且改善脑卒中后并发症的发生及演变。益生菌具有良好的抗炎症作用，能够纠正免疫失衡，降低促炎症细胞因子水平，减少肠道菌群的代谢产物LPS的产生及减轻中枢神经系统炎症。
中医治疗除标、本同治外，还可以减轻炎症反应及提高机体免疫力为目标，治疗血管性痴呆。例如，窦金金，陈红影，刘莉等[33]使用加减黄连温胆汤降低VaD的炎症反应，进而改善VaD的记忆障碍及海马组织病理变化。
目前尚无VaD与肠道菌群的相关研究，对于VaD肠道菌群丰度尚不明确，但脑卒中与肠道菌群的研究目前处于起步阶段，血管性痴呆于卒中后发病，并且肠道菌群参与缺血脑卒中的发生及血管性痴呆的形成，因此脑卒中患者肠道菌群丰度可能与血管性痴呆具有相似性，为VaD肠道菌群丰度提供研究基础，并为预防VaD的发生及控制其发展提供新的治疗靶点。
参考文献
[1]孙赫楠,朱曼迪,张威.温通针法联合丹红注射液对血管性痴呆患者血清白细胞介素-18、干扰素-γ的影响[J].世界中医药,2018,13(5):1152-1155.
[2]XIONG Z L,LU WB,ZHULH,et al.Dl-3-n-butylphthalidetreatment enhances hemodynamics and ameliorates memory deficitsin rats with chronic cerebral hypoperfusion[J].Front AgingNeurosci,2017,26(9):238.
[3]Shoemark DK,Allen SJ.The microbiome and disease:reviewing the links between the oral microbiome,aging,and Alzheimer's disease[J].J Alzheimer's Dis,2015,43(3):725-738.
[4]Minemura M,Shimizu Y.Gut microbiota and liver diseases[J].World J Gastroe nterol,2015,21(6):1691-1702.
[5]F ndr iks L.Roles of the gut in the metabolicsyndrome:an overview[J].J Intern Med,2016:19.
[6]许杰,王伊龙,王拥军.肠道菌群与缺血性卒中[J].中国卒中杂志,2017(2):179-182.
[7]宫睿,谢湘林,杜冰,等.桦褐孔菌对大鼠血管性痴呆的保护作用机制[J].长春中医药大学学报,2017(06):20-22.
[8]陈粤瑛,宋晓楠,杨树龙.炎症相关因子在血管性痴呆发病机制中的作用[J].中国生物化学与分子生物学报,2019(7).
[9]关天翔,秦秀德,林松俊,等.脑髓康对血管性痴呆模型大鼠认知功能的影响[J].医药导报,2018,37(7):809-812.
[10]Zhu W,Gregory JC,Org E,et al.Gut microbialmetabolite TMAO enhances platelet hyperreactivityand thrombosis risk[J].Cell,2016,165:111-124.
[11]Benakis C,Brea D,Caballero S,et al.Commensalmicrobiota affects ischemic stroke outcome byregulating intestinalγδT cells[J].Nat Med,2016,22:516-523.
[12]Li DY,Tang WHW.Gut microbiota and atherosclerosis[J].Curr Atheroscler Rep,2017,19(10):39.
[13]Brown JM,Hazen SL.Microbial modulation of cardiovasculardisease[J].Nat Rev Microbiol,2018,16(3):171-181.
[14]Koeth RA,Wang Z,Levison BS,et al.Intestinal microbiotametabolism of l-carnitine,a nutrient in red meat,promotesatherosclerosis[J].Nat Med,2013,19(5):576-585.
[15]Wang Z,Klipfell E,Bennett BJ,et al.Gut flora metabolismof phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J].Nature,2011,472(7341):57-63.
[16]Zhu W,Gregory JC,Org E,et al.Gut microbial metaboliteTMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk[J].Cell,2016,165(1):111-124.
[17]游超,尹恝.缺血性卒中与肠道菌群研究进展[J].临床荟萃,2018.
[18]Yamashiro K,Tanaka R,Urabe T,et al.Gut dysbiosis isassociated with metabolism and systemic inflammation inpatients with ischemic stroke[J].PLOS One,2017,12(2):e171521.
[19]Benakis C,Brea D,Caballero S,et al.Commensal microbiotaaffects ischemic stroke outcome by regulating intestinalγδTcells[J].Nat Med,2016,22(5):516-523.
[20]Wang HX,Wang YP.Gut microbiota-brain axis[J].Chin Med J(Engl),2016,129:2373-2380.
[21]Tascilar N,Irkorucu O,Tascilar O,et al.Bacterialtranslocation in experimental stroke:what happens tothe gut barrier?[J].Bratisl Lek Listy,2010,111:194-199.
[22]Iadecola C,Anrather J.The immunology of stroke:from mechanisms to translation[J].Nat Med,2011,17:796-808.
[23]Singh V,Roth S,Llovera G,et al.Microbiotadysbiosis controls the neuroinflammatory responseafter stroke[J].J Neurosci,2016,36:7428-7440.
[24]Winek K,Meisel A,Dirnagl U.Gut microbiota impact onstroke outcome:Fad or fact?[J].J Cereb Blood Flow Metab,2016,36(5):891-898.
[25]Wang Y,Lawson MA,Dantzer R,et al.LPS-inducedindoleamine 2,3-dioxygenase is regulated in aninterferon-gamma-independent manner by a JNK signaling pathway in primary murine microglia[J].Brain Behav Immun,2010,24:201-209.
[26]Garate I,García-Bueno B,Madr igal JL,et al.Origin and consequences of brain Toll-like receptor4 pathway stimulation in an experimental model ofdepression[J].J Neuroinflammation,2011,8:151.
[27]王新,王康琪,董燕.幽门螺杆菌感染与血管性痴呆患者血清炎性标志物的相关性[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2015,22(3):191-194.
[28]栾丽芹.血管性痴呆患者幽门螺杆菌检测结果分析[J].山东医药,2013,53(39):54-55.
[29]栾丽芹.血管性痴呆与幽门螺杆菌和血浆同型半胱氨酸的关系研究[J].中国全科医学,2013,16(42):4246-4248.
[30]司宏磊.幽门螺杆菌及同型半胱氨酸水平与血管性痴呆的关系[J].实用临床医药杂志,2016,20(15):149-150.
[31]王若丹.幽门螺杆菌阳性率和血浆同型半胱氨酸水平与血管性痴呆的关系[J].中国老年学杂志,2015,35(08):2042-2043.
[32]赵玉武,徐玉振.幽门螺杆菌感染与血管性痴呆的相关性研究[C]//中华医学会第十八次全国神经病学学术会议.
[33]窦金金,陈红影,刘莉,等.加减黄连温胆汤对血管性痴呆大鼠炎症反应的影响[J].中成药,2019(7).
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