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摘要：糖尿病肾病（DN）是常见的糖尿病微血管并发症，其治疗一直是临床上的一大难点，尤其是合并肥胖的患者。高血糖及胰岛素抵抗是公认的引发DN的关键危险因素，而肥胖作为肾损伤的独立危险因素，可能加速DN的发生发展。传统口服降糖药物因其对肾功能的影响限制了在临床上的应用，而长期的胰岛素治疗，在血糖控制的同时增加了体重，加重了胰岛素抵抗。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是一种新型降糖药，作用靶点多样，在有效控制血糖的基础上能够减轻体重、改善胰岛素抵抗；而且相关研究显示GLP-1RA具有肾脏保护作用，其机制可能与改善肾血流动力学、抑制炎症反应、减少尿蛋白、改善eGFR等有关。故GLP-1RA可能成为临床上防治肥胖2型糖尿病肾损伤的有效手段。
关键词：2型糖尿病；肥胖；GLP-1受体激动剂；糖尿病肾病；肾损伤
本文引用格式：王洁，郑宪玲.GLP-1RA对肥胖2型糖尿病肾损伤防治作用的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):168-169,172.
Progress of Research on GPL-1RA in Prevention and Treatment of Renal Injury in Obese Type 2 Diabetes Mellitus
WANG Jie1,ZHENG Xian-ling2*
(1.Hebei University of engineering,Handan Hebei;2.Department of Endocrinology,Handan Central Hospital,Handan Hebei)ABSTRACT:Diabetic nephropathy(DN)is a common diabetic microvascular complication,and its treatment has been a major clinical difficulty,especially in patients with obesity.Hyperglycemia and insulin resistance are recognized as key risk factors for DN,while obesity,as an independent risk factor for renal injury,may accelerate the occurrence and development of DN.Traditional oral drugs are limited in clinical application due to their effect on renal function,while long-term insulin treatment increases body weight and aggravates insulin resistance while controlling blood glucose.GLP-1 receptor agonist(GLP-1RA)is a new hypoglycemic drug with various targets,which can reduce weight and improve insulin resistance on the basis of effective control of blood glu-cose.Moreover,relevant studies have shown that GLP-1RA has a protective effect on the kidney,and its mechanism may be related to improving renal hemodynamics,inhibiting inflammatory response,reducing urine protein,and improving eGFR.Therefore,GLP-1RA may be an effective means for clinical prevention and treatment of renal injury in obese type 2 diabetes mellitus.
KEY WORDS:Type 2 diabetes;Obesity;GLP-1 receptor agonist;Diabetic nephropathy;Kidney injury
0引言
糖尿病（diabetes mellitus,DM）目前已成为全球范围内重要的公共卫生问题，其发病率逐年上升。在我国T2DM患者中，超过50%的患者合并肥胖[1]，长期的高血糖状态和胰岛素抵抗会引起多种急慢性并发症的发生。糖尿病肾病（diabetic nephro-pathy,DN）是常见的糖尿病微血管并发症之一，数据显示，约10%的2型糖尿病患者死于肾功能衰竭，仅次于糖尿病大血管并发症[2]。
目前DN的发病机制尚未完全明确，高血糖、胰岛素抵抗是公认的引发DN的关键危险因素。因此，严格控制血糖对预防DN的发生及延缓其进展具有重要意义。肥胖作为肾损伤的独立危险因素[3]，可能加速DN的发生发展，使得合并肥胖的糖尿病肾病患者成为临床上治疗的难点。胰岛素是控制血糖的有效手段，但长期使用会增加体重，从而加重胰岛素抵抗；此外，传统口服降糖药物因其对肾功能的影响限制了其在DN中的应用。故人们在不断寻求防治DN的新思路。GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist,GLP-1RA)是一种新型降糖药物，对糖尿病并发症及合并症均具有较好的防治作用[4]；且动物实验研究[5-6]提示，GLP-1RA可能通过抗炎、改善肾脏血流动力学等发挥肾脏保护作用。本文将对GLP-1RA防治肥胖2型糖尿病肾损伤的研究予以综述。
1GLP-1RA兼顾降糖与减重
1.1降糖作用
高血糖是引发DN的关键原因。在长期慢性高血糖环境下，体内葡萄糖与蛋白质、核酸、脂质等大分子物质结合，经一系列反应最终形成晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products,AGEs）。AGEs与体内AGEs受体结合，可通过改变信号转导通路中细胞因子等的水平；激活多条信号转导通路，上调生长因子；改变血管结构，使肾小球基底膜增厚，电荷屏障消失等参与DN的发生与进展[7]。另外，糖基化蛋白的蓄积通过非受体依赖性途径改变肾脏细胞外基质的结构和功能，导致肾小球基底膜通透性增高，引起蛋白尿损伤肾脏[8]。长期的慢性高血糖还可以激活醛糖还原酶，导致多元醇通路代谢加速，山梨醇及AGEs在组织中堆积，造成肾脏及微血管的损伤。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠道分泌的多功能肽类激素，与GLP-1受体结合能够葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌，减少内源性葡萄糖的生成，刺激β细胞增殖及新生、抑制β细胞凋亡，减少摄食，延缓胃排空等。GLP-1RA作为一种肠促胰素类药物，具有类似GLP-1的作用，可长期有效地控制血糖水平。LEAD系列研究显示，无论单药或者联合用药，利拉鲁肽组均可显著降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖水平，且低血糖发生风险较小,常见于和磺脲类药物联合使用时[9-13]；LEAD-3研究中，利拉鲁肽单药治疗52周后患者HbA1c水平显著降低（1.2mg组降低0.84%，1.8mg组降低1.14%），优于格列美脲组（降低0.51%），P＜0.0001[11]。陈左平[14]的研究结果显示，利拉鲁肽联合常规降糖药治疗2型糖尿病合并轻中度慢性肾脏病可有效降糖且安全耐受，对患者肾功能、血压等无明显影响。
1.2减轻体重
肥胖是2型糖尿病的独立危险因素，尤其是腹型肥胖，过多的脂肪组织加重了胰岛素抵抗，导致血糖控制难以达标。肥胖不仅对高血压、糖尿病、冠心病、肝硬化等的发生发展有重要影响，而且相关研究显示，肥胖可通过改变肾血流动力学、胰岛素抵抗、微炎症状态等发挥肾脏损伤作用[15-17]，这可能加速DN的发生与发展。
GLP-1RA可通过延缓胃排空，作用于大脑中枢引起饱腹感，抑制食欲，减少摄食，使肥胖及超重患者体重减轻[18-19]。LEAD系列研究中，利拉鲁肽1.8mg组患者体重均有显著下降[9-13]；利拉鲁肽1.8mg单药治疗52周后患者体重减少2.45kg[11]；利拉鲁肽1.8mg与二甲双胍、二甲双胍+罗格列酮、二甲双胍+格列美脲联用，均观察到有1.81kg~2.79kg的体重减轻[10，12-13]。Meta分析显示[20]，利拉鲁肽组患者的体质量减少值和减重＞5%的患者占总体的比例均显著优于对照组，但利拉鲁肽组胃肠道不良反应发生率较高，需警惕。
降低血糖的同时进行体重管理，不仅能有效控制血糖，其长期获益可降低心血管事件发生风险、改善微血管及睡眠呼吸暂停等[21]。Kramer等[22]的研究显示，T2DM患者减轻体重后，尿蛋白可得到明显改善。GLP-1RA可兼顾降糖与减重，有利于肥胖2型糖尿病患者的综合获益。
2GLP-1RA改善胰岛素抵抗
肥胖2型糖尿病患者常存在胰岛素抵抗，这类患者也多伴有高胰岛素血症，多项研究显示，胰岛素抵抗及高胰岛素血症可导致肾脏损伤，而肾脏病又会加重胰岛素抵抗[23]。Joseph等[24]对高脂饮食诱导的糖尿病小鼠给予利拉鲁肽治疗14天，发现利拉鲁肽可降低磷酸化乙酰辅酶A羧化酶-2(ACC2)的表达，并上调长链酰基辅酶A脱氢酶(LCAD)在胰岛素敏感组织中的表达，从而提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。王宏伟等[25]研究发现，利拉鲁肽可能通过提高Bcl-2表达，下调Bax表达，降低Caspase-3的活性，改善胰岛素抵抗、抑制胰岛β细胞凋。此外，一项纳入144例超重或肥胖的T2DM患者的临床研究[26]，对照组给予二甲双胍联合胰岛素治疗，研究组在对照组治疗基础上给予利拉鲁肽，结果显示，研究组胰岛素用量明显低于对照组，提示GLP-1RA能刺激β细胞增殖及新生、抑制β细胞凋亡，改善胰岛素敏感性[24-25,27]。
3GLP-1RA对肾脏保护作用
糖尿病和肥胖均可导致肾脏的损伤，其作用机制复杂，目前尚未完全明确，肾血流动力学变化、炎性及细胞因子的作用可能是引起肾脏病变的共同作用机制[7，28]。目前临床结果提示GLP-1RA可能具有肾脏保护作用，其机制尚未完全明了，现主要从以下三个方面进行阐述。
3.1改善肾血流动力学
Natochin等[29]对大鼠进行水或盐水负荷(2.5%NaCl)后，给予一种类似胰高血糖素肽-1的模拟肽-1，发现可加速大鼠水盐平衡初始状态的恢复，这是由于肾小管远、近端液体再吸收减少、离子和水转运改变所致的；也证实了肾脏在水盐平衡变化下参与胰高血糖素样肽-1的调节。Marina等[30]研究结果显示，对大鼠腹腔注射2.5%的NaCl后，给予艾塞那肽可加速钠和氯排泄；在注射6.7%盐酸曲马引起正常血钠和高氯血症条件下，艾塞那肽可刺激肾脏中Cl-的排泄和Na+的再吸收，说明了GLP-1参与选择性调节钠氯的平衡。Sancar-Bas等[6]发现exendin-4治疗组的小鼠肾小球肥大、系膜基质增生等明显改善，表明GLP-1RA可通过与肾脏中GLP-1受体结合改善肾脏血流动力学、抑制肾小球硬化。
3.2抗炎作用
Vishal等[31]研究结果显示，联合GLP-1受体激动剂治疗的小鼠，IL-6、TNF-α、MCP-1、MMP-9和pro-fibrotic基因均降低，并改善了肾组织的组织学错乱，这提示GLP-1受体广泛分布于小鼠肾脏组织及人单核细胞和巨噬细胞，GLP-1RA可能通过抗炎作用而保护肾脏[5]。一项为期16周的临床研究[32]，将60例初发2型糖尿病伴肥胖患者随机分为生活方式干预组、二甲双胍治疗组、利拉鲁肽治疗组，结果显示利拉鲁肽治疗组IL-6、TNF-α水平均低于其他两组（P＜0.05），说明GLP-1RA能改善肥胖2型糖尿病患者的微炎症状态。
3.3减少尿蛋白，改善eGFR
LEADER研究[33]证实了利拉鲁肽在心血管方面的获益，另外，其肾脏相关结果显示，利拉鲁肽可减少尿蛋白、减缓eGFR下降速度、显著降低微血管事件发生风险，提示GLP-1RA具有肾脏保护效应。此外，李娜等[34]对肥胖相关性肾病小鼠模型给予利拉鲁肽干预，结果显示小鼠尿微量白蛋白明显下降，这可能与GLP-1RA促使肾脏SIRT-1、P-AMPK和LC3B升高诱导小鼠自噬作用有关。
4GLP-1RA的不良反应
GLP-1RA常见的不良反应包括胃肠道反应和低血糖，以胃肠道反应最为常见，包括恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，多可自行耐受；因GLP-1降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，故单用GLP-1RA较少发生低血糖，与磺脲类促泌剂、胰岛素等联用时需警惕。GLP-1RA少见胰腺炎、甲状腺髓样癌、过敏等不良反应。罕有GLP-1RA致肾功能损伤的报道，故目前不推荐GLP-1RA应用于严重肾功能不全或终末期肾病者。
5 结语
综上所述，GLP-1RA具有独特的降糖机制，且作用靶点多样，可兼顾降糖与减重，改善胰岛素抵抗，并可通过改善肾血流动力学、抗炎作用、减少尿蛋白、减缓eGFR下降等发挥肾脏保护作用，为临床上糖尿病肾病的防治提供了新方法，但目前临床应用经验不足，有效性及安全性有待进一步探究。
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