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摘要：Denys-Drash综合征（DDS）是肾病综合征、泌尿生殖器畸形和肾母细胞瘤组成的三联征。不完全型表现为肾病综合征合并两性畸形或肾母细胞瘤，决大多数DDS患者携带有WT1基因的突变，肾脏病理主要表现为弥漫性系膜硬化。患者2岁以内起病，病程进展迅速，很快进展至终末期肾病(ESRD)。本文整理报道了一例男性DDS患儿。该患儿在肾移植术后3月切除了残余肾，术后随访中移植肾的肾功能正常，尿蛋白消失，血肌酐正常，基本达到了临床治愈。
关键词：Denys-Drash综合征；肾病综合征；肾移植
本文引用格式：朱江芸,吴时干,徐巍,等.Denys-Drash综合征1例报道及诊疗体会[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):304,306.
Denys Drash Syndrome:A Case Report and Experience in Diagnosis and Treatment
ZHU Jiang-yun*,WU Shi-gan,XU Wei,YANG Xue
(Liuhe Hospital Affiliated to Medical College of Yangzhou University,people's Hospital of Liuhe District,Nanjing,Jiangsu Province,Nanjing Jiangsu)
ABSTRACT:Denys-Drash syndrome(DDS)is a triad of nephrotic syndrome,genitourinary malformation and Wilms’tumor.Incomplete type presents as nephrotic syndrome with amphoteric malformation or Wilms’tumor,most patients with DDS carry mutations in the WT1 gene.Renal pathology mainly characterized by diffuse mesangial sclerosis.The patient develops within 2 years of age,and the course progresses rapidly,and it progresses rapidly to end-stage renal disease(ESRD).This paper report a case of male children with DDS.In this patient,residual renal resection was performed 3 months after renal transplantation,the transplanted kidney function is normal,the urine protein disappears,and the blood creatinine is normal.The patients were basically cured clinically.
KEY WORDS:Denys-Drash syndrome;Nephrotic syndrome;Kidney transplant
0引言
Denys-Drash综合征（DDS）是一种极其罕见的先天性遗传性疾病，据报道全球仅有200多例。1967年和1970年分别由Denys和Drash等首先报告，该疾病完全形式表现为弥漫性系膜硬化性肾病综合征、男性假两性畸形及肾母细胞瘤。不完全型仅以肾病综合征为突出表现伴有男性假两性畸形或肾母细胞瘤。DDS多在患儿出生后便起病，肾脏病理可表现为弥漫性系膜硬化或局灶性肾小球硬化[1]。患儿年龄小，出现持续蛋白尿后大多激素抵抗。若不能早期认识此病，便可能延误正确治疗。大多数患者在双肾切除或肾移植后需要长期透析。本文对双肾切除和肾移植的一例DDS病例进行了跟踪报道。
1临床资料
患儿男，5岁零10个月。患儿家族中无类似疾病史。有一3岁的妹妹，暂体健。患儿出生后双侧阴囊空虚，其内不可扪及睾丸样物质，且排尿时尿液从阴囊排出。行染色体检测提示46 XY。
10月龄就诊于我院，来时查体阴茎短小呈下弯状，包皮堆积于阴茎背侧，阴茎腹侧可见系带缺如。有阴囊分裂，尿道开口位于分裂阴囊内，双侧阴囊空虚，发育差，可于双侧腹股沟内触及睾丸样肿物。遂决定行腹腔镜下双侧睾丸下降固定+双侧疝囊高位结扎术。患儿术后半年因腹胀就诊，发现右肾占位，B超、CT及IVP均提示肾母细胞瘤可能性大，遂行右侧腹膜后占位切除术，术中证实为肾源性肿瘤，包膜完整，予以完全切除送病理，病理示右肾肾母细胞瘤。一月后患儿行更生霉素联合长春地辛规律化疗，化疗后一月余即出现尿蛋白（++），尿隐血+，血白蛋白、血肌酐正常。予肾活检提示：局灶节段性肾小球硬化，肾间质多灶性细胞浸润，考虑Denys-Drash综合征，予他克莫司口服，监测血药浓度三月均偏低，小于2.0ng/mL，大量蛋白尿无缓解，尿蛋白增加至（++++），遂停止口服他克莫司，建议过渡至肾脏替代治疗。患儿于2014年10月停止积极治疗，随后一直存在泡沫尿。2015-03-17外科行经尿道膀胱镜探查+阴茎下曲矫直术，术前检查血肌酐正常，尿蛋白（++++），2016-03-11行尿道成形术，血肌酐逐渐增加到478umol/L，评估考虑已进展至肾脏病5期。腹膜透析一年后，于长海医院进行了肾移植，血肌酐逐渐正常。肾移植三月后行左肾切除术，术后病理显示弥漫性肾小球硬化。
2讨论
目前的研究表明，DDS主要是由wilms tumor genel（WT1）基因突变所致。Ratelade等人在系膜硬化系小鼠模型上证实WT1在肾脏中持续稳定的表达有助于维持足细胞的功能，其有可能通过与Scel、Sulf1共表达来发挥支持足细胞的功能[2]。WT1基因突变将影响其蛋白产物功能，继而影响一系列与其相关的信号通路，最终导致泌尿系统发育异常及泌尿系肿瘤的发生[3]。
男性DDS患儿主要表现为假两性畸形伴典型肾病综合征表现，可并发Wilms瘤，病程进展迅速，对激素及免疫抑制剂反应差。本病例患儿生后即发现外生殖器表型模糊，经染色体核型分析鉴定为46XY，确诊为男性假两性畸形。一岁半发现肾母细胞瘤，术后规律化疗。两月后开始出现肾病综合征表现，大量蛋白尿及镜下多形红细胞尿，肾活检提示：局灶节段性肾小球硬化，免疫抑制剂他克莫司治疗无效，并在3年内迅速进展至肾脏病5期。综上，该患儿可诊断为Denys-Drash综合征。DDS起病早，病程急，肾功能损害严重，因此临床上对外阴表型模糊且伴有激素不敏感的肾病综合征的患儿，就应该考虑Denys-Drash综合征的可能[4]。若患儿检出同时还患有肾母细胞瘤，则应该高度怀疑为DDS，越早行基因检测确诊，就能越早发现疾病，这对保护患儿肾功能有重要临床意义[5]。此病临床上还需要与Frasier综合征(FS)鉴别，FS也是WT1基因突变引起的先天性肾脏疾病。FS表现为局灶节段性肾小球硬化肾病综合征，伴男性假两性畸形、性腺肿瘤，不发生肾母细胞瘤[6]。同样对激素和免疫抑制剂治疗反应差，发病年龄一般在10-20岁之间。本例患儿肾病综合征起病早，且伴有肾母细胞瘤，可与Frasier综合征相鉴别。
DDS患儿多在2岁内起病，激素治疗对大量蛋白尿无效。有报道环孢素A能有效缓解DDS患儿蛋白尿，王海燕等人研究中3例中有2例患儿使用他克莫司亦有效[7-8]。本例患儿他克莫司治疗无效，大量蛋白尿没有缓解。因此，建议进行肾替代疗法。目前肾脏替代治疗主要包括腹膜透析、血液透析和肾移植。其中肾移植的病人生活质量最好，长期来看肾移植也是最经济、疗效最好的治疗方案。中山医院曾为一例DDS患儿施行亲属同种异体原位肾移植术，成功治愈该病，并且患儿病情没有复发。但Neuhaus等人也报道了一例进行了肾脏移植的男性DDS患儿在移植术后4年移植肾再发了膜增生性肾小球自身免疫性肾炎，这一严重后果导致了蛋白尿以及移植肾失功能[9]。WT1基因突变患者有较高的Wilms瘤风险，这导致需要在肾移植期间或移植之前切除双肾[10]。此病例中，患儿在肾移植后3个月进行残留肾切除，术后病理显示弥漫性肾小球硬化。该患儿已进行4个多月的随访。随访中移植肾的肾功能正常，尿蛋白消失，血肌酐正常。临床上患儿已基本治愈，我们将继续长期跟踪随访。
总之，Denys-Drash综合征（DDS）是一种罕见的WT1基因突变导致的遗传性疾病。病程中对患儿肾功能的保护是重中之重，早期基因诊断、维持治疗对延缓病程进展、改善患儿预后具有重大意义[11]。
参考文献
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